ADEM需要与单纯疱疹病毒性脑炎(HSE)进行鉴别。HSE高热、抽搐多见，ADEM相对较少见，脑脊液检查前者单纯疱疹病毒抗体效价增高，且HSE的MRI表现大脑颞叶、额叶的长T₁、长T₂异常信号，而ADEM则表现为弥漫性的长T₁、长T₂异常信号，以白质损害为主。