跨膜蛋白与膜结合主要有三种方式。具体如下：
（1）膜蛋白的跨膜结构域与脂双层分子的疏水核心的相互作用，这是内在膜蛋白与膜脂结合的最主要和最基本的结合方式。
（2）跨膜结构域两端携带正电荷的氨基酸残基，如精氨酸、赖氨酸等与磷脂分子带负电的极性头部形成离子键，或带负电的氨基酸残基通过Ca2＋、Mg2＋等阳离子与带负电的磷脂极性头部相互作用。
（3）某些膜蛋白通过自身在胞质一侧的半胱氨酸残基共价结合到脂肪酸分子上，后者插入脂双层中进一步加强膜蛋白与脂双层的结合力。