核酸代谢的研究有哪些可用于抗癌药物的设计上?
 
【正确答案】癌细胞比正常细胞生长要快得多,它们需要大量的核苷酸作为DNA和RNA合成的前体,由此,它们对核苷酸合成过程的抑制剂也更加敏感。因此,可以通过设计核苷酸代谢药物来抑制核苷酸的合成途径从而达到抑制癌细胞生长的目的。这些药物往往与细胞内核苷酸合成途径中的中间代谢物结构类似。在设计药物时,可以利用以下抗代谢物。 (1)嘌呤类似物。巯基嘌呤(MP)、8-氮杂鸟嘌呤等可抑制嘌呤核苷酸合成,其中巯基嘌呤在临床上使用较多。巯基嘌呤结构与AMP结构相似,可抑制IMP转变为AMP及GMP的反应,也可反馈抑制PRPP酰胺转移酶而干扰磷酸核糖胺的形成,阻断嘌呤核苷酸从头合成。巯基嘌呤还能通过竞争性抑制,影响次黄嘌呤一鸟嘌呤磷酸核糖转移酶,使PRPP分子中的磷酸核糖不能向鸟嘌呤及次黄嘌呤转移,阻止补救合成途径。 (2)谷氨酰胺和天冬氨酸类似物。重氮丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸等结构与谷氨酰胺类似,可抑制核苷酸合成中有谷氨酰胺参加的反应。同样,天冬氨酸类似物,如羽田杀菌素可抑制有天冬氨酸参加的反应。这类化合物均有抗癌作用,但副作用较大。 (3)叶酸类似物。氨基蝶呤、甲氨蝶呤等与叶酸结构类似,为叶酸类似物,能竞争性抑制二氢叶酸还原酶,使叶酸不能还原四氢叶酸。嘌呤分子得不到一碳单位提供的C2及C6从而抑制嘌呤核苷酸合成,同时还能抑制dUMP的合成。 (4)嘧啶类似物。氟尿嘧啶结构与胸腺嘧啶相似,在体内转化为相应的脱氧核苷-磷酸(FdUMP)后,可阻断dTMP的合成,或掺入RNA分子破坏其结构与功能,是临床上使用较多的抗癌药。 (5)某些改变了核糖结构的核苷类似物,如阿糖胞苷、环胞苷等也是重要的抗癌药物。
【答案解析】