问答题 试述B细胞激活。
【正确答案】B细胞由BCR识别抗原特异性表位,其特点是B细胞识别的完整抗原分子,其表面可能具有多个相同的表位,可与同一B细胞表面的mIg结合,故可造成BCR的交联、聚集,导致酪氨酸磷酸激酶(PTK)活化,使Igα和Igβ链的ITAM中的酪氨酸磷酸化。与BCR有关的PTK分两类,即Src家族(成员包括p59fynp56lynp56blk等)和syk激酶。Igα链的ITAM中含有DCSM序列,故能与p59fynp56lyn结合。Igβ的ITAM中含有的等价序列为QTAT,能与pp40和pp42结合;而syk激酶能与静止期B细胞的mIg结合,可能与mIg的μ链跨膜区近胞浆面的YSTTVT序列结合。当BCR与抗原结合引起受体交联时,产生了矢力,使mIg跨膜区向上滑动,致其YSTTVT序列埋入膜脂质双层,syk被解离,故首先被活化,即BCR发生交联后可即刻发生磷酸化。由于BCR磷酸化,进而使Igα和Igβ的ITAM中的酪氨酸磷酸化,同时使与Igα结合的fyn及与lyn与IgB结合的pp40、pp42活化,并导致相关效应酶激活。现有人认为对于胸腺依赖抗原,可启动syk自动磷酸化,所以syk是抗原与受体交联后第一个活化的酶;而对胸腺非依赖性抗原或抗Ig抗体,可经跨膜磷酸化,直接活化src家族激酶。
   无论是syk激酶或src激酶家族被激活,均可通过下列三种途径活化B细胞。
   (1)磷脂酰肌醇途径:PLC的γ链发生磷酸化而被激活,作用于底物磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2),使其分解为三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)。两者各自介导钙调磷酸酶(calcineurin)和蛋白激酶C(PKC)参与的途径,使相应转录因子活化。
   (2)MAP激酶相关途径:MAP激酶途径主要由小G蛋白家族的Rac蛋白介导,活化过程受GTP交换蛋白(VAV)、GTP酶活化蛋白(GAP)、鸟嘌呤核苷酸交换因子(SOS)和生长因子受体结合蛋白(Crb2)调控,而活化核转录因子AP-1。
   (3)磷酸肌醇3激酶(PI3K)途径:PI3K可使PKC活化而致NFκB被激活。核转录因子活化后发生转位,进入胞核内,诱导基因转录,引发细胞增殖、分化。
   B细胞活化除通过BCR复合物外,还需同时有CR2复合物参与信号转导。CR2复合物作用与T细胞激活中的辅助受体CD4或CD8相似。CR2复合物包括CR2(CD21)、CD19和CD81三种分子。三者以非共价键结合成复合物。CR2参与信号转导可显著降低B细胞激活阈值,提高抗原的免疫原性。
【答案解析】