摘要
目的探讨血管平滑肌细胞凋亡是否在甲状腺功能减退状态下的动脉粥样硬化发生发展中具有重要作用.方法（1）8周SD♂大鼠随机分为3组,分别给予甲基硫氧嘧啶＋高脂饮食（PTU：33mg/天/只＋HC：16.5g/天/只）、仅PTU和仅HC干预处理3d、1周、4周、6周和10周,对照组大鼠给予0.6%羧甲基纤维素钠灌胃,且PTU处理大鼠隔天补充T4（50μg·kg^-1）3天或1周;（2）将8周ApoE基因敲除小鼠分为ApoE^-/-、ApoE^-/- ＋HC和ApoE^-/- ＋PTU3组,喂养6周;（3）8周SD♂大鼠行甲状腺全切术,对照组为假手术组,术后5d进行实验;测定比较各处组大鼠的甲状腺激素（T3和T4）、血糖和血脂水平.分离大鼠主动脉,油红O和HE染色,观察主动脉脂质沉积情况和动脉粥样斑块面积;评估血管反应性和内皮细胞功能;分离大鼠体内血管平滑肌细胞（VSMC）,分别经PTU和T3＋T4处理后,TUNEL染色检测VSMC凋亡;检测eNOS、甲状腺激素结合受体TRa1和TRb1/2以及JNK和caspase-3的表达水平.结果PTU ＋HC处理组大鼠1周即血管收缩功能下降.并且,早期VSMC的损伤是由甲减引起而不是高胆固醇饮食导致,因为HC处理组大鼠的血管并未出现收缩功能的迅速下降.进一步研究发现,PTU＋HC处理组大鼠的血管上出现明显的VSMC损伤和凋亡.而且,PTU单独处理组大鼠的血管亦出现了明显的VSMC损伤和凋亡.与ApoE^-/-和ApoE^-/- ＋HC组相比,ApoE^-/- ＋PTU组小鼠动脉粥样斑块面积、VSMC凋亡和氧化应激更加明显.补充T4可以改善上述情况.切除大鼠甲状腺后5d引起了严重甲减,同时导致VSMC快速发生凋亡和功能紊乱.体外PTU处理后的VSMC给予T3＋T4后显示出直接的抗VSMC凋亡作用,但抑制TRα1后这一保护作用消失,而抑制TRβ1和TRβ2后并未出现类似保护效应.结论血管平滑肌细胞凋亡是甲状腺功能减退时动脉粥样硬化发生发展的关键原因.甲状腺激素可能通过激活TRα1抑制VSMC的JNK和caspase-3信号通路发挥抗VSMC凋亡的作用.
出处
《中国药理学通报》
CAS
CSCD
北大核心
2015年第B11期188-189,共2页
Chinese Pharmacological Bulletin
基金
国家自然科学基金资助项目（No81373414、81473208、81422049、81130061）、上海市青年科技启明星项目（No14QA1404700）
