摘要
目的设计合成一系列去氢表雄酮衍生物,通过对抑制脂多糖(LPS)诱导小胶质细胞激活作用的筛选,以期发现具有抗神经炎症活性的化合物。方法以去氢表雄酮或15β,16β-环丙烷-去氢表雄酮为起始原料,在C-3位β羟基上通过成酯缩合的方法引入天然构型的氨基酸片段,并结合化学合成和生物发酵手段,对C-7位、C-4位进行氧化合成目标化合物;建立了小胶质细胞系BV-2细胞模型,通过LPS的刺激,以抑制一氧化氮(NO)释放量为检测指标,测试化合物的体外抗炎作用,并结合MTT实验检测化合物的细胞毒性。结果与结论通过对相关文献方法的改进和优化,合成了16个目标化合物,其结构经核磁共振氢谱、质谱确证;对小胶质细胞LPS诱导炎症反应抑制作用的活性测试结果表明,在20μmol·L-1时绝大部分目标化合物对一氧化氮的释放有较好的抑制作用,但是具有15β,16β-环丙烷结构的化合物基本都丧失了对NO释放的抑制作用,而具有双羟基结构的目标化合物(9和10)在保持很低的细胞毒性的情况下,对NO的释放抑制作用略有提高,并且呈现剂量依赖性。相关构效关系及作用机制值得进一步研究。
Glial activation mediated neuroinflammation plays a pivotal role in the process of several neuroinflammatory diseases including stroke,Alzheimer＇ s diseases,Parkinson＇ s diseases,multiple sclerosis and ischemia. Inhibition of microglial activation may ameliorate neuronal degeneration under the inflammatory conditions. In the present study,a series of dehydroepiandrosterone derivatives were designed and synthesized. The anti-inflammatory effects of these compounds were evaluated using LPS-stimulated BV-2 microglia cells. Those derivatives were prepared from readily available dehydroepiandrosterone and its downstream product 15β,16β-cyclopropane-dehydroepiandrosterone incorporating amino acid methyl esters at C-3hydroxyl group,and oxidation at C-4 or C-7 position. Among all the 16 compounds,several analogs exhibited potent inhibitory activities on nitric oxide production（ inhibition rate 75%） with no or weak cell toxi city at 20 μmol·L- 1. The related SARs and function mechanism is worth further research and discussion.
出处
《中国药物化学杂志》
CAS
CSCD
2016年第5期353-360,共8页
Chinese Journal of Medicinal Chemistry
关键词
去氢表雄酮
神经炎症
一氧化氮
氨基酸
dehydroepiandrosterone
neuroinflammation
nitric monoxide（NO）
amino acid
