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链脲佐菌素诱导糖尿病肺纤维化小鼠模型的建立与评价 被引量：1
1
作者 付庭吕 李宁 +5 位作者 刘博昊 熊锐 何如愿 卢子龙 李国瑞 耿庆 《中国实验动物学报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第2期194-200,共7页
目的 探究链脲佐菌素(streptozotocin, STZ)诱导糖尿病肺纤维化(diabetic pulmonary fibrosis, DPF)小鼠模型的建立方法,为临床研究提供稳定的DPF动物模型。方法 将60只雄性C57BL/6小鼠随机分为3组:正常对照组(NG,n=20)、糖尿病肺纤维化... 目的 探究链脲佐菌素(streptozotocin, STZ)诱导糖尿病肺纤维化(diabetic pulmonary fibrosis, DPF)小鼠模型的建立方法,为临床研究提供稳定的DPF动物模型。方法 将60只雄性C57BL/6小鼠随机分为3组:正常对照组(NG,n=20)、糖尿病肺纤维化1组(DPF1,n=20)、糖尿病肺纤维化2组(DPF2,n=20)。隔夜禁食不禁水后测定小鼠空腹血糖和体重,随后DPF1组一次性腹腔注射大剂量STZ(150 mg/kg),DPF2组连续5 d每天腹腔注射小剂量STZ(50 mg/kg),NG组腹腔注射等量无菌柠檬酸盐缓冲液。注射完毕后,每天观察小鼠的一般情况,每周测定小鼠体重和随机血糖(random blood glucose, RBG),正常喂养16周,每4周每组随机选取5只小鼠处死取材,行病理和分子生物学检测,评估小鼠肺纤维化的程度。结果 STZ诱导后,DPF1组和DPF2组均出现“多饮、多尿、多食、体重减轻(三多一少)”的典型糖尿病症状。DPF1组和DPF2组诱导后体重增加均显著低于NG组,并于第8周后缓慢减轻(P<0.05);DPF1组和DPF2组随机血糖分别于第1周和第2周后高于16.7 mmol/L,并于第9周后趋于稳定(P<0.05)。病理染色结果显示,与NG组相比,DPF1组和DPF2组4周时均未见到明显纤维化病变;8周时可于血管周围见少量纤维化病变;12周时可见明显纤维化病变,且主要累及血管周围;16周时可见更明显的纤维化病变,且已累及周围肺组织。分子生物学结果与其相似,与NG组相比,DPF1组和DPF2组4周和8周时小鼠纤维化标志物胶原蛋白3的表达水平未见明显变化;12周时胶原蛋白3的表达明显增加(P<0.05);16周时胶原蛋白3的表达较12周时增加更明显(P<0.05)。结论 单次大剂量(150 mg/kg)腹腔注射STZ和连续5次小剂量(50 mg/kg)腹腔注射STZ经16周饲养后均可诱导DPF模型,均是DPF的理想动物模型。 展开更多
关键词 糖尿病肺纤维化 小鼠模型 链脲佐菌素
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组蛋白去乙酰化酶3——预防器官缺血/再灌注损伤的关键靶点
2
作者 高明朗 赖凯 +2 位作者 付庭吕 李宁 耿庆 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第1期9-13,共5页
组蛋白去乙酰化酶3(histone deacetylase 3,HDAC3)在染色质重塑过程中发挥重要的作用,而染色质重塑反过来调节基因转录,因此,HDAC3通过表观遗传调控作用参与多种疾病的病理生理过程。器官缺血/再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury,I... 组蛋白去乙酰化酶3(histone deacetylase 3,HDAC3)在染色质重塑过程中发挥重要的作用,而染色质重塑反过来调节基因转录,因此,HDAC3通过表观遗传调控作用参与多种疾病的病理生理过程。器官缺血/再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury,IRI)是导致多种疾病,如迟发性神经元坏死、不可逆性休克、心肌梗死、急性器官功能衰竭及器官移植排斥反应等疾病发生发展的病理生理学过程。该文就HDAC3的病理生理学功能及其在人体实质器官IRI发生发展中的作用进行综述,同时也探讨了HDAC3在IRI中的治疗价值。 展开更多
关键词 HDAC3 组蛋白 预防 器官 缺血/再灌注损伤 休克
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糖尿病肺纤维化发病机制的研究进展 被引量：5
3
作者 付庭吕 高明朗 +1 位作者 李宁 耿庆 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第7期961-964,共4页
糖尿病肺纤维化作为糖尿病的肺部并发症,已逐步进入人们的眼球,但其发病机制仍知之甚少。该文首次系统综述了自主神经病变、肺微血管病变、晚期糖基化终末产物、氧化应激、炎症反应、上皮间质转化及内皮间质转化、细胞衰老及DNA损伤修... 糖尿病肺纤维化作为糖尿病的肺部并发症,已逐步进入人们的眼球,但其发病机制仍知之甚少。该文首次系统综述了自主神经病变、肺微血管病变、晚期糖基化终末产物、氧化应激、炎症反应、上皮间质转化及内皮间质转化、细胞衰老及DNA损伤修复等方面在糖尿病肺纤维化中的作用机制,旨为探究其深层机制提供思路及为开发其治疗药物提供参考。 展开更多
关键词 糖尿病肺纤维化 自主神经病变 肺微血管病变 晚期糖基化终末产物 氧化应激 炎症反应 上皮间质转化 内皮间质转化 细胞衰老
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《肺癌的全球负担:当前状态和未来趋势》要点解读 被引量：2
4
作者 张景暄 付庭吕 +1 位作者 李宁 耿庆 《中国胸心血管外科临床杂志》 CSCD 北大核心 2024年第1期17-23,共7页
近期发表的《肺癌的全球负担:当前状态和未来趋势》对当前全球肺癌状态进行了详细描述。该文章着重阐述了肺癌在全球范围内的负担情况、危险因素、相关防控措施以及治疗进展。本文结合全球目前的肺癌现状,分析中国目前肺癌相关形势,对... 近期发表的《肺癌的全球负担:当前状态和未来趋势》对当前全球肺癌状态进行了详细描述。该文章着重阐述了肺癌在全球范围内的负担情况、危险因素、相关防控措施以及治疗进展。本文结合全球目前的肺癌现状,分析中国目前肺癌相关形势,对该文章中预防和控制相关要点进行简要解读。 展开更多
关键词 肺癌 发病 趋势 危险因素 预防
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N6-甲基腺苷修饰在脂多糖诱导的急性肺损伤中的变化 被引量：1
5
作者 徐宸桢 李宁 +3 位作者 付庭吕 宋从宽 王文捷 耿庆 《中华实验外科杂志》 CAS 北大核心 2023年第6期1067-1070,共4页
目的:探讨N6-甲基腺苷(m6A)修饰在脂多糖(LPS)诱导的小鼠急性肺损伤(ALI)的变化,并探讨其机制。方法:将12只8~10周龄的C57BL/6雄性小鼠按照随机数字表法分为对照组和LPS组。LPS组给予LPS(5 mg/kg)气管内滴注,对照组给予同等剂量生理盐... 目的:探讨N6-甲基腺苷(m6A)修饰在脂多糖(LPS)诱导的小鼠急性肺损伤(ALI)的变化,并探讨其机制。方法:将12只8~10周龄的C57BL/6雄性小鼠按照随机数字表法分为对照组和LPS组。LPS组给予LPS(5 mg/kg)气管内滴注,对照组给予同等剂量生理盐水气管内滴注,12 h后取材,比较两组小鼠肺组织湿干重比。比较两组小鼠肺组织病理变化。应用实时定量聚合酶链反应(PCR)检测炎性因子和相关基因表达水平。运用m6A甲基化免疫共沉淀测序(meRIP-seq)和RNA测序(RNA-seq)技术检测两组小鼠肺组织的m6A修饰水平和RNA水平,并采用生物信息学对结果综合分析。组间比较采用t检验。结果:LPS组小鼠肺湿干重比(7.56±0.34)高于对照组(3.99±0.54),差异有统计学意义(t=13.749,P<0.05),且苏木精-伊红(HE)染色提示炎性细胞浸润和肺间质水肿程度加剧。LPS刺激增加小鼠肺组织炎性因子IL-1β(1.00±0.27比11.76±6.78)、IL-6(1.00±0.16比2.16±0.70)、TNF-α(1.01±0.09比1.93±0.73)的mRNA水平,差异有统计学意义(t=3.447、3.692、2.843,P<0.05)。meRIP-seq共筛选出772个有表达差异的m6A甲基化位点,其中40.93%的位点显著上调。meRIP-seq和RNA-seq联合分析发现50个差异表达基因,包括B细胞易位基因1(BTG1)、心室区表达PH结构域1(VEPH1)、Toll样受体5(TLR5)和驱动蛋白超家族蛋白26A(KIF26A)等。结论:m6A修饰在LPS诱导的ALI中发生变化,m6A修饰可能作用于BTG1、VEPH1、TLR5、KIF26A等基因,并在ALI中发挥作用。 展开更多
关键词 N6-甲基腺苷 急性肺损伤 m6A甲基化免疫共沉淀测序 信使RNA 表观遗传修饰
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经气道siRNA递送系统:急性肺损伤治疗的有效策略
6
作者 李国瑞 付庭吕 +1 位作者 李宁 耿庆 《中华急诊医学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第8期1128-1132,共5页
急性肺损伤(acute lung injury,ALI)是一种致死率高的严重呼吸系统疾病,常表现为肺水肿、肺泡通透性增加、炎性细胞聚集和弥漫性肺泡损伤,其最终可导致急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)[1-2]。过度的炎症... 急性肺损伤(acute lung injury,ALI)是一种致死率高的严重呼吸系统疾病,常表现为肺水肿、肺泡通透性增加、炎性细胞聚集和弥漫性肺泡损伤,其最终可导致急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)[1-2]。过度的炎症反应是ALI进展的重要危险因素,浸润到肺组织的巨噬细胞和中性粒细胞释放大量细胞因子,诱导过度炎症反应,对肺泡上皮和内皮细胞的产生快速和严重损伤[3]。迄今为止,尽管对ALI/ARDS进行了广泛的研究,然而并没有开发出有效的药物治疗这一疾病,目前针对ALI/ARDS的最佳治疗仍然是保护性通气,其病死率在大约40%左右[4]。因此急需开发创新的ALI/ARDS治疗策略来降低其病死率。基因治疗因其精确化、个体化优势已成为目前非常有前景的潜在疾病治疗手段,通过沉默ALI发病机制中关键基因靶标,阻止甚至逆转疾病发展,为ALI/ARDS开辟了潜在的有效治疗策略。 展开更多
关键词 ALI/ARDS 急性肺损伤 呼吸系统疾病 肺泡上皮 内皮细胞 有效策略 潜在疾病 肺水肿
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2型糖尿病肺纤维化病理特征的实验研究 被引量：1
7
作者 付庭吕 李宁 +4 位作者 熊锐 刘博昊 何如愿 李国瑞 耿庆 《中华实验外科杂志》 CAS 北大核心 2022年第3期569-573,共5页
目的探讨2型糖尿病患者肺纤维化的病理特征。方法选取2020年6月至2021年10月武汉大学人民医院胸外科肺部手术合并2型糖尿病患者27例作糖尿病组(DM组),另选同期肺部手术未合并2型糖尿病患者17例作对照组(Control组),收集完整病例信息及... 目的探讨2型糖尿病患者肺纤维化的病理特征。方法选取2020年6月至2021年10月武汉大学人民医院胸外科肺部手术合并2型糖尿病患者27例作糖尿病组(DM组),另选同期肺部手术未合并2型糖尿病患者17例作对照组(Control组),收集完整病例信息及肺组织手术标本分析两组患者的肺纤维化特征,计数资料采用χ^(2)检验,计量资料采用t检验。结果DM组空腹血糖(FPG)高于Control组[(7.16±1.74)mmol/L比(4.88±0.51)mmol/L,t=5.006,P<0.01],其余指标差异均无统计学意义(P>0.05);肺功能示DM组第1秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)高于Control组[(80.05±5.77)%比(74.23±3.93)%,t=3.092,P<0.05],用力肺活量占预计值的百分比(FVC%pred)、第1秒用力呼气容积占预计值的百分比(FEV1%pred)、最大通气量占预计值的百分比(MVV%pred)、一氧化碳弥散量(DLco)等低于Control组[(96.65±12.71)%比(108.85±10.35)%,(88.20±9.78)%比(99.08±8.03)%,(85.24±14.21)%比(97.11±10.42)%,(17.61±3.47)ml/(mmHg·min)比(20.74±3.70)ml/(mmHg·min),t=2.867、3.241、2.125、2.215,P<0.05,1 mmHg=0.133 kPa],且其肺功能指标改变与限制性通气功能障碍相符;病理染色结果示DM组较Control组有明显的肺泡间隔增厚、肺血管基底膜增厚、大量炎性细胞浸润及特征性纤维化改变,且DM组纤维化阳性率高于Control组[85.19%(23/27)比17.65%(3/17),χ^(2)=19.680,P<0.01];分子水平检测到DM组肺间质纤维化的蛋白标志物波形蛋白(Vimentin)、胶原蛋白1(Collagen1)和相关基因α-肌动蛋白(α-SMA)、Vimentin、Collagen1、胶原蛋白3(Collagen3)的mRNA表达水平明显高于Control组(t=12.520、6.304,P<0.01)和(t=6.017、32.710、13.740、8.110,P<0.01);免疫荧光染色结果示DM组肺组织纤维化标志物在肺血管周累积明显增加。结论2型糖尿病患者在长期高血糖刺激下可诱发肺纤维化,且纤维化标志物主要累积于肺血管周。 展开更多
关键词 2型糖尿病 肺纤维化 肺功能 内皮间质转化
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罗汉果醇对脂多糖诱导急性肺损伤的作用及机制研究 被引量：2
8
作者 刘博昊 何如愿 +3 位作者 熊锐 付庭吕 李宁 耿庆 《中华急诊医学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第6期777-782,共6页
目的通过脂多糖刺激小鼠以及人单核细胞THP-1诱导的急性炎症模型, 探索罗汉果醇促进AMPK磷酸化后靶向调控炎症通路的作用以及相关机制, 为罗汉果醇(MO)能否对急性肺损伤的临床治疗中得到应用提供研究证据。方法动物实验:取用24只6~8周... 目的通过脂多糖刺激小鼠以及人单核细胞THP-1诱导的急性炎症模型, 探索罗汉果醇促进AMPK磷酸化后靶向调控炎症通路的作用以及相关机制, 为罗汉果醇(MO)能否对急性肺损伤的临床治疗中得到应用提供研究证据。方法动物实验:取用24只6~8周龄清洁级C57BL/6雄性小鼠, 采用随机(随机数字法)法将小鼠分为对照组、罗汉果醇(MO)组、脂多糖组、脂多糖+MO组, 每组各分配6只。对照组小鼠腹腔注射生理盐水(30 mL/kg),MO组小鼠腹腔注射MO(30 mg/kg),脂多糖组小鼠腹腔注射脂多糖(10 mg/kg), 脂多糖+MO组小鼠腹腔注射MO(30 mg/kg), 30 min后另一侧腹腔注射脂多糖(10 mg/kg)。经过12 h后, 处死小鼠取材, 并进行病理学、分子生物学检测。细胞实验:取用状态良好的THP-1细胞用含10%胎牛血清的RPMI1640培养基中培养24 h后, 用100 ng/mL PMA诱导分化成巨噬细胞, 设置对照组、罗汉果醇(MO)组、脂多糖组、脂多糖+MO组。药物刺激结束后收集各组细胞悬液, 所得细胞及培养基上清液用于后续检测。结果与对照组相比, 脂多糖组的损伤程度明显, 组织切片的H&E染色结果中可见肺泡腔结构破坏, 炎症细胞浸润增多, 且有出血以及肺泡腔间隔明显增厚;在加入MO干预下, 小鼠肺组织的损伤程度大幅度改善, MPO、肺湿/干重比等也有了显著的降低。肺组织中炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α的mRNA水平也同样在MO的干预下显著下调[(2.96±0.10)vs. (5.53±0.14), (8.62±0.17)vs. (12.31±0.09), (3.01±0.09)vs.(4.85±0.36)]。在脂多糖组小鼠肺组织中炎性小体的主要成分蛋白NLRP3、caspase-1 p20、GSDMD-N、ASC表达量显著高于对照组,而脂多糖+MO组中AMPK磷酸化水平提高, 焦亡相关蛋白的表达均得到有效地抑制[(0.58±0.09)vs.(0.89±0.15)、(0.19±0.08)vs. (0.93±0.16)、(0.65±0.09)vs. (0.86±0.14)、(0.30±0.12)vs. (0.47±0.10), 均P<0.05];同时通过ELISA法测得在组织中焦亡的主要标志物炎症因子IL-1β、IL-18的分泌同样可以被MO缓解。而细胞实验中MO同样促进了AMPK的磷酸化, 抑制NLRP3炎症小体相关成分蛋白表达, 同时明显提高了细胞活力。结论 MO通过促进AMPK的磷酸化抑制NLRP3介导的细胞焦亡, 进而缓解脂多糖诱导的急性肺损伤。 展开更多
关键词 急性肺损伤 罗汉果醇 细胞焦亡 脂多糖 AMP依赖的蛋白激酶 巨噬细胞 NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3 炎症小体
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衣康酸减轻脂多糖诱导的急性肺损伤的机制研究 被引量：1
9
作者 何如愿 刘博昊 +2 位作者 付庭吕 李宁 耿庆 《中华急诊医学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第9期1223-1228,共6页
目的探讨衣康酸外源性衍生物4-辛基衣康酸(4-octyl itaconate, 4-OI)对脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)诱导的急性肺损伤(acute lung injury, ALI)的作用及具体调控机制。方法采用6~8周龄的C57BL/6雄性小鼠, 按照随机数表法均分为对照... 目的探讨衣康酸外源性衍生物4-辛基衣康酸(4-octyl itaconate, 4-OI)对脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)诱导的急性肺损伤(acute lung injury, ALI)的作用及具体调控机制。方法采用6~8周龄的C57BL/6雄性小鼠, 按照随机数表法均分为对照组、4-OI组、LPS组、4-OI+LPS组和去铁酮(deferiprone, DFP)+LPS组, 每组6只。通过腹腔注射LPS建立LPS诱导的ALI模型, 4-OI治疗组在LPS造模前2 h预先腹腔注射4-OI。造模12 h后处死收集小鼠肺组织并进行病理及分子生物学检测。应用苏木精伊红染色和马松染色分别检测肺损伤及胶原沉积程度。应用实时定量PCR检测炎性因子及铁死亡相关基因表达水平, 采用免疫印迹法测定铁死亡相关蛋白的表达水平。计量资料统计前进行方差齐性检验, 多组间差异比较采用单因素方差分析。结果与对照组比较, LPS组小鼠肺组织病理损伤加重, 胶原沉积增加, 肺损伤评分及肺湿干重比明显升高(均P<0.05), 而4-OI治疗明显减轻LPS诱导的ALI。4-OI治疗还显著降低LPS诱导的小鼠肺组织炎性因子IL-1β[(4.38±0.47)vs. (32.65±4.49)]、IL-6[(3.97±0.64)vs.(12.22±0.91)]、TNF-α[(15.06±2.26)vs. (38.53±2.31)]的mRNA水平。同时, 与对照组相比, LPS组小鼠肺组织脂质过氧化代谢产物4-羟基壬烯醛、丙二醛、组织铁水平明显升高, 铁死亡标志物前列腺素内过氧化物合酶2 mRNA水平也显著增加(均P<0.05)。4-OI+LPS组的上述指标显著低于LPS组水平。免疫荧光、免疫印迹及PCR结果进一步表明, LPS组核因子红细胞2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2)、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4, GPX4)和铁蛋白重链(ferritin heavy chain, FTH1)蛋白水平显著低于对照组, 而4-OI治疗显著增加Nrf2、GPX4和FTH1水平(均P<0.05), 与DFP发挥出相同的抑制铁死亡作用。结论 4-OI通过增加Nrf2并上调FTH1和GPX4减轻LPS诱导的ALI, 为临床上ALI的防治提供潜在的药物及其理论机制。 展开更多
关键词 急性肺损伤 铁死亡 衣康酸 核因子红细胞2相关因子2 脂多糖 铁蛋白重链
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