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胰岛素样生长因子结合蛋白2对高血糖环境诱导人足细胞凋亡的影响及机制研究
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作者 王晓晨 迟坤 +9 位作者 杜军霞 宋晨雯 丁潇楠 冀雨薇 张可颖 张益帆 韩秋霞 傅博 洪权 朱晗玉 《解放军医学院学报》 CAS 2024年第6期610-617,共8页
背景糖尿病肾病患者日益增加,仍有患者在现有治疗中进展为终末期肾病,因此迫切需要新型治疗靶点。目的探讨胰岛素样生长因子结合蛋白2(insulin like growth factor binding protein 2,IGFBP2)对高血糖环境诱导人足细胞凋亡的影响及机制... 背景糖尿病肾病患者日益增加,仍有患者在现有治疗中进展为终末期肾病,因此迫切需要新型治疗靶点。目的探讨胰岛素样生长因子结合蛋白2(insulin like growth factor binding protein 2,IGFBP2)对高血糖环境诱导人足细胞凋亡的影响及机制。方法体外培养的人足细胞随机分为正常血糖(normal glucose,NG)组(5 mmol/L)以及高血糖(high glucose,HG)24 h组、HG 48 h组、HG 72 h组(30 mmol/L)。采用RT-qPCR法检测IGFBP2、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)和细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1)mRNA表达水平,Western blot检测IGFBP2和Cleaved Caspase 3蛋白表达水平,以此确定后续实验HG处理的最佳时间点。将IGFBP2小干扰RNA转染进入足细胞并分为NG组、阴性对照干预组(NG-NC-siRNA)、IGFBP2敲低siRNA干预组(NG-IGFBP2-siRNA1、NG-IGFBP2-siRNA2、NG-IGFBP2-siRNA3),RT-qPCR检测IGFBP2 mRNA表达水平,选择敲低效率最高的IGFBP2-siRNA用于后续实验。根据实验内容将足细胞随机分为:(1)NG组和HG组;(2)NG组和NG+125 ng/mL rhIGFBP2组;(3)HG组和HG-IGFBP2-siRNA组。(1)(2)(3)均通过RT-qPCR检测TNF-α和ICAM-1 mRNA表达水平,JC-1染色法检测线粒体膜电位,共聚焦显微镜检测线粒体超氧化物和活性氧荧光强度,流式细胞术检测细胞凋亡率。结果随HG处理时间增加,RT-qPCR结果显示IGFBP2、TNF-α和ICAM-1 mRNA水平随时间升高,Western blot结果显示IGFBP2和Cleaved Caspase 3蛋白水平随时间升高。与NG组比较,RT-qPCR结果显示IGFBP2、TNF-α和ICAM-1均在HG 72 h时mRNA水平最高(P<0.05),Western blot结果显示IGFBP2在HG 72 h时和Cleaved Caspase 3在HG 48 h时蛋白水平最高(P<0.05),据此选72 h为后续实验诱导时间点。RT-qPCR检测结果显示,与NG组相比,阴性对照干预组mRNA表达无统计学差异(P>0.05),NG-IGFBP2-siRNA2组IGFBP2 mRNA表达水平最低(P<0.05),敲除效率最高,因此选择IGFBP2-siRNA2进行后续实验。与NG组相比较,HG组线粒体膜电位绿/红色荧光强度比值、线粒体超氧化物和活性氧荧光强度以及细胞凋亡率均增强(P<0.05)。与NG组相比较,NG+125 ng/mL rhIGFBP2组的TNF-α和ICAM-1 mRNA水平、线粒体膜电位绿/红色荧光强度比值、线粒体超氧化物和活性氧荧光强度以及细胞凋亡率均升高(P<0.05)。与HG组相比较,HG-IGFBP2-siRNA组的TNF-α和ICAM-1 mRNA表达水平、线粒体膜电位绿/红色荧光强度比值、线粒体超氧化物和活性氧荧光强度以及细胞凋亡率均降低(P<0.05)。结论敲除IGFBP2后通过减弱高血糖处理下的线粒体功能紊乱和氧化应激降低人足细胞凋亡,因此抑制IGFBP2的表达有望成为糖尿病肾病的潜在治疗策略。 展开更多
关键词 胰岛素样生长因子结合蛋白2 线粒体损伤 氧化应激 细胞凋亡 糖尿病肾病
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富亮氨酸α-2糖蛋白1增强间充质干细胞对急性肾损伤的疗效研究
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作者 张益帆 耿晓东 +5 位作者 冀雨薇 张可颖 林淑芃 蔡广研 陈香美 洪权 《中华肾病研究电子杂志》 2024年第1期16-25,共10页
目的探究富亮氨酸α-2糖蛋白1(LRG1)预处理间充质干细胞(MSCs)对急性肾损伤(AKI)疗效的影响。方法8周龄雄性C57BL/6小鼠随机分为4组:假手术组(Sham组)、缺血再灌注损伤组(IRI组)、MSCs组和LRG1-MSCs组。采用左侧肾蒂夹闭30 min,右侧肾... 目的探究富亮氨酸α-2糖蛋白1(LRG1)预处理间充质干细胞(MSCs)对急性肾损伤(AKI)疗效的影响。方法8周龄雄性C57BL/6小鼠随机分为4组:假手术组(Sham组)、缺血再灌注损伤组(IRI组)、MSCs组和LRG1-MSCs组。采用左侧肾蒂夹闭30 min,右侧肾切除的方法构建肾单侧IRI模型。Sham组不予治疗,IRI组尾静脉注射等体积磷酸盐缓冲液(PBS),MSCs组尾静脉注射MSCs,LRG1-MSCs组尾静脉注射LRG1预处理的MSCs。术后3 d检测各组小鼠的血清肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)水平。肾脏病理PAS染色后,通过急性肾小管坏死(ATN)评分评估肾损伤情况。Western印迹检测肾组织肾损伤分子-1(KIM-1)蛋白的表达水平。体外实验,将人近端肾小管上皮细胞(HK-2 cells)分为4组:对照组(Control组,正常HK-2细胞)、缺氧/复氧组(H/R组,H/R诱导的HK-2细胞)、MSCs组(H/R诱导的HK-2细胞与MSCs共培养)和LRG1-MSCs组(H/R诱导的HK-2细胞与LRG1-MSCs共培养)。Western印迹检测HK-2细胞凋亡相关蛋白(Bax、Bcl-2)和炎症相关蛋白(TNF-α、IL-6)的表达水平。采用细胞计数试剂盒检测LRG1对MSCs活力影响。细胞划痕实验检测LRG1对MSCs迁移能力的影响。RNA测序探究LRG1预处理MSCs对肾损伤修复影响的作用机制。酶联免疫吸附测定检测LRG1-MSCs培养上清中的前列腺素E2(PGE2)含量。结果IRI组小鼠的Scr、BUN、ATN评分和KIM-1表达水平均明显高于Sham组(P均<0.05);MSCs组和LRG1-MSCs组小鼠的Scr、BUN、ATN评分和KIM-1表达水平均明显低于IRI组(P均<0.05);LRG1-MSCs组小鼠的Scr、BUN、ATN评分和KIM-1表达水平均明显低于MSCs组(P均<0.05)。体外实验结果显示,MSCs组和LRG1-MSCs组HK-2细胞的Bax、IL-6和TNF-α蛋白表达均明显低于H/R组,而Bcl-2蛋白表达高于H/R组(P均<0.05);LRG1-MSCs组HK-2细胞的Bax、IL-6和TNF-α蛋白表达均明显低于MSCs组,而Bcl-2蛋白表达高于MSCs组(P均<0.05)。250 ng/ml LRG1处理24 h能够明显促进MSCs增殖和迁移(P均<0.05)。RNA测序显示,LRG1预处理MSCs后前列腺素内过氧化物合酶2(PTGS2)基因表达上调,LRG1-MSCs培养上清液中PGE2含量明显增高(P均<0.05)。结论LRG1能够促进MSCs分泌PGE2,减轻凋亡和炎症反应,增强了MSCs对AKI的疗效。 展开更多
关键词 富亮氨酸α-2糖蛋白1 间充质干细胞 急性肾损伤
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