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HDAC2抑制剂CAY10683通过自噬对急性肝衰竭小鼠的保护作用
1
作者 张璐懿 石春霞 +1 位作者 张丹眉 龚作炯 《中西医结合肝病杂志》 CAS 2024年第2期126-130,共5页
目的:探究HDAC2抑制剂CAY10683在急性肝衰竭小鼠模型中的保护机制。方法:将C57BL/6雄性小鼠随机分为正常组、模型组、CAY10683组、自噬抑制剂MRT68921组和CAY10683/MRT68921联合组。D-氨基半乳糖和脂多糖诱导建立急性肝衰竭小鼠模型,获... 目的:探究HDAC2抑制剂CAY10683在急性肝衰竭小鼠模型中的保护机制。方法:将C57BL/6雄性小鼠随机分为正常组、模型组、CAY10683组、自噬抑制剂MRT68921组和CAY10683/MRT68921联合组。D-氨基半乳糖和脂多糖诱导建立急性肝衰竭小鼠模型,获取小鼠血清及肝脏标本。检测血清中丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶含量;一部分肝组织用于HE染色和电镜下观察,另一部分肝组织用于生化检测,蛋白质印迹法检测自噬蛋白UNC-51样激酶1和苹果酸脱氢酶1(MDH1)的相对含量,生化试剂盒检测组织中葡萄糖、丙酮酸、乳酸和乳酸脱氢酶含量。结果:CAY10683可增加急性肝衰竭小鼠模型中肝脏内的自噬水平,对小鼠肝脏具有一定的保护作用,CAY10683可降低急性肝衰竭小鼠模型中肝组织内的葡萄糖、丙酮酸、乳酸和LDH含量,增加肝组织内MDH1含量;MRT68921则相反;CAY10683一定程度上可拮抗MRT68921的作用。结论:HDAC2抑制剂CAY10683在小鼠肝衰竭进程中可能通过提高自噬水平改善肝脏内代谢,对肝脏起到一定的保护作用。 展开更多
关键词 急性肝衰竭 自噬 代谢 HDAC2抑制剂
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糖原合酶激酶3β抑制剂TDZD-8对急性肝衰竭小鼠肝组织炎症的保护作用研究
2
作者 张丹眉 石春霞 +4 位作者 陈倩 张璐懿 张清奇 邹旭晨 龚作炯 《实用肝脏病杂志》 CAS 2023年第3期324-327,共4页
目的 探索糖原合酶激酶3β(GSK3β)抑制剂TDZD-8对急性肝衰竭(ALF)小鼠的保护作用。方法 将24只小鼠随机分为对照组、模型组和TDZD-8处理组,给予D-Gal和LPS腹腔注射,制备ALF模型,分别给予生理盐水或TDZD-8干预。采用ELISA法检测肝组织... 目的 探索糖原合酶激酶3β(GSK3β)抑制剂TDZD-8对急性肝衰竭(ALF)小鼠的保护作用。方法 将24只小鼠随机分为对照组、模型组和TDZD-8处理组,给予D-Gal和LPS腹腔注射,制备ALF模型,分别给予生理盐水或TDZD-8干预。采用ELISA法检测肝组织匀浆肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)水平,采用蛋白印迹法检测肝组织IL-18、IL-1β、UNC-51样激酶1(ULK1)、Beclin 1和P62蛋白表达。结果 模型组血清ALT、AST和TBIL水平分别为(3460.8±105.2)U/L、(2710.4±84.3)U/L和(93.8±1.1)μmol/L,显著高于对照组【分别为(28.1±4.2)U/L、(25.78±2.5)U/L和(3.4±0.4)μmol/L,P<0.05】,而TDZD-8处理组各指标均显著降低【分别为(370.1±7.1)U/L、(277.3±20.3)U/L和(35.1±0.8)μmol/L,P<0.05】;模型组肝组织匀浆TNF-α、IL-1β和血清无细胞游离(cf)-DNA水平分别为(3004.6±239.2)pg/mL、(469.6±56.7)pg/mL和(772.2±192.2)ng/mL,经TDZD-8处理后,各指标均显著降低【分别为(2353.3±284.7)pg/mL、(339.2±48.7)pg/mL和(180.0±15.4)ng/mL,P<0.05】;模型组肝组织IL-18和IL-1β相对表达量较对照组显著增强(P<0.05),而TDZD-8处理组小鼠蛋白相对表达量较模型组显著减弱(P<0.05);模型组肝组织ULK1和Beclin1相对表达量均显著低于对照组(P<0.05),而P62蛋白表达显著高于对照组(P<0.05),经TDZD-8处理,肝组织ULK1和Beclin1相对表达量显著高于模型组,而P62蛋白表现显著降低(P<0.05)。结论 在急性肝衰竭小鼠,抑制GSK3β活性能够上调自噬水平,改善肝组织炎症因子的释放,从而起到保护肝脏作用。 展开更多
关键词 急性肝衰竭 自噬 糖原合酶激酶3Β 细胞因子
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异柠檬酸脱氢酶1及其产物在肝衰竭患者的表达与临床意义
3
作者 邓威 陈倩 +3 位作者 石春霞 郭金 张璐懿 龚作炯 《中国肝脏病杂志（电子版）》 CAS 2023年第3期50-55,共6页
目的探讨肝衰竭患者血清异柠檬酸脱氢酶1(isocitrate dehydrogenase 1,IDH1)及其产物的水平变化,分析其作用及潜在作用机制。方法回顾性分析2019年2月至2019年12月在武汉大学人民医院就诊的肝硬化患者(40例)、肝衰竭患者(30例)、肝衰竭... 目的探讨肝衰竭患者血清异柠檬酸脱氢酶1(isocitrate dehydrogenase 1,IDH1)及其产物的水平变化,分析其作用及潜在作用机制。方法回顾性分析2019年2月至2019年12月在武汉大学人民医院就诊的肝硬化患者(40例)、肝衰竭患者(30例)、肝衰竭合并感染者(30例)及健康体检者(20例)的临床资料。采集各组血清,检测各组IDH1水平、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、凝血酶原活动度(prothrombin time activity,PTA)、丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate amino transferase,AST)、白蛋白(albumin,ALB)、总胆红素(total bilirubin,TBil)、白细胞计数(white blood cell count,WBC)、中性粒细胞比例(neutrophil ratio,Neu%)、血小板计数(platelet count,PLT)、红细胞计数(red blood cell count,RBC)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)及超敏C-反应蛋白(hs C-reactive protein,hs-CRP)水平,检测血清异柠檬酸、α-酮戊二酸及NADPH丰度。采用Spearman相关分析探究临床生物化学指标与IDH1的相关性,采用二元Logistic回归分析肝衰竭患者发生感染的影响因素,采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评估影响因素对肝衰竭患者发生感染的价值。结果对照组、肝硬化组、肝衰竭组及肝衰竭合并感染组血清IDH1水平依次升高(中位数:15.35 U/L vs 34.69 U/L vs 75.26 U/L vs 135.82 U/L),差异有统计学意义(H=105.70,P<0.001)。血清IDH1水平与ALT、AST及TBil呈正相关(r值分别为0.884、0.876、0.830,P均<0.001),与PTA呈负相关(r=-0.626,P<0.001)。肝衰竭组IDH1底物异柠檬酸丰度较对照组增加(929982.67±187082.79 vs 261854.12±116906.79),产物α-酮戊二酸丰度较对照组降低(1375241.56±235207.2 vs 4362813.42±635864.95),肝衰竭组NADPH丰度较对照组降低(495.99±48.83 vs 916.13±101.16),差异均有统计学意义(t=-3.029,P=0.009;t=4.407,P=0.001;t=3.740,P=0.002)。Logistic多因素回归分析表明,IDH1和hs-CRP为肝衰竭患者发生感染的独立危险因素(OR=1.088,95%CI:1.042~1.136,P<0.001;OR=1.059,95%CI:1.042~1.136,P=0.049)。IDH1预测肝衰竭患者发生感染的ROC曲线下面积为0.847,显著高于hs-CRP(0.651;z=2.107,P=0.035)。结论IDH1在肝衰竭诊断中具有一定价值,与肝衰竭发展具有一定关系,是评估肝衰竭患者发生感染的独立危险因素。 展开更多
关键词 肝衰竭 异柠檬酸脱氢酶1 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
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自噬在急性肝衰竭中研究进展 被引量：1
4
作者 张璐懿 陈倩 +1 位作者 石春霞 龚作炯 《中国肝脏病杂志（电子版）》 CAS 2022年第4期10-14,共5页
自噬是细胞清除自身异常或多余大分子和细胞器的过程,对细胞和机体维持生存是必需的。肝脏是自噬水平较高的器官,急性肝衰竭可在短时间内因各种原因导致肝细胞大量损伤而造成严重后果。在急性肝衰竭中,一些病因及机体环境会对自噬水平... 自噬是细胞清除自身异常或多余大分子和细胞器的过程,对细胞和机体维持生存是必需的。肝脏是自噬水平较高的器官,急性肝衰竭可在短时间内因各种原因导致肝细胞大量损伤而造成严重后果。在急性肝衰竭中,一些病因及机体环境会对自噬水平产生影响进而影响疾病进程,从该角度着手研究可为急性肝衰竭的预防和治疗开拓新的方向。 展开更多
关键词 自噬 急性肝衰竭 炎症反应
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自噬激动剂LYN-1604在肝细胞炎性损伤中的保护作用 被引量：1
5
作者 张璐懿 石春霞 +1 位作者 陈倩 龚作炯 《医学研究杂志》 2022年第1期20-24,32,共6页
目的探讨在肝细胞炎性损伤模型中自噬激动剂LYN-1604对肝细胞L02的保护作用。方法体外培养人正常肝L02细胞,由肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和D-氨基半乳糖(d-galactosamine,D-Gal)诱导肝细胞炎性损伤细胞模型。实... 目的探讨在肝细胞炎性损伤模型中自噬激动剂LYN-1604对肝细胞L02的保护作用。方法体外培养人正常肝L02细胞,由肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和D-氨基半乳糖(d-galactosamine,D-Gal)诱导肝细胞炎性损伤细胞模型。实验分为5组,即正常组、肝细胞炎性损伤模型组(模型组)、低剂量LYN-1604组、中剂量LYN-1604组和高剂量LYN-1604组。CCK8法测定不同浓度梯度LYN-1604对正常L02细胞活性的影响。Western blot法检测UNC-51样激酶1(UNC-51-like kinase 1,ULK1)相对含量,酶联免疫吸附测定法检测细胞培养物上清的乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)含量,免联免疫吸附法及免疫荧光法检测细胞内苹果酸脱氢酶1(malate dehydrogenase 1,MDH1)含量。结果在LYN-1604浓度≤10μmol/L时,药物对L02细胞活性无显著影响。LYN-1604在肝细胞炎性损伤细胞模型中能通过激活ULK1,降低细胞培养物上清中的LDH含量,提高细胞内MDH1的水平,且作用在一定范围内随药物剂量的增大而增强。结论LYN-1604在肝细胞炎性损伤细胞模型中能通过激活ULK1,降低细胞培养物上清中的LDH含量,提高细胞内MDH1的水平。其保护肝细胞的机制可能是通过激活ULK1促进线粒体自噬从而改善细胞能量代谢来实现的。 展开更多
关键词 LYN-1604 肝细胞损伤 ULK1 苹果酸脱氢酶1
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肝脏疾病中的自噬与能量代谢 被引量：3
6
作者 张璐懿 龚作炯 《肝脏》 2022年第1期12-15,共4页
肝脏疾病是危害全球千万人健康的常见病,其防治无论是在我国还是全球范围内的形势都依然严峻。自噬是维持机体稳态的重要生理过程,在众多肝脏疾病中有十分重要的作用。自噬可以通过直接或间接作用对能量代谢造成一定的影响,本文主要总... 肝脏疾病是危害全球千万人健康的常见病,其防治无论是在我国还是全球范围内的形势都依然严峻。自噬是维持机体稳态的重要生理过程,在众多肝脏疾病中有十分重要的作用。自噬可以通过直接或间接作用对能量代谢造成一定的影响,本文主要总结了肝脏疾病中自噬与能量代谢的联系,希望可以从自噬及代谢的角度为肝脏疾病的防治开辟有意义的方向。 展开更多
关键词 肝脏疾病 自噬 能量代谢
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肝功能衰竭患者血清乳酸、苹果酸脱氢酶1水平变化及其与合并感染的关系 被引量：4
7
作者 郭金 石春霞 +3 位作者 邓威 张璐懿 陈倩 龚作炯 《山东医药》 CAS 2021年第24期29-33,共5页
目的观察肝功能衰竭(LF)患者血清乳酸、苹果酸脱氢酶1(MDH1)水平变化,并分析乳酸、MDH1与LF患者合并感染的关系。方法选取肝衰竭合并感染患者35例(合并组),肝衰竭患者40例(衰竭组),肝硬化患者40例(硬化组),体检健康者20例(正常组),比较... 目的观察肝功能衰竭(LF)患者血清乳酸、苹果酸脱氢酶1(MDH1)水平变化,并分析乳酸、MDH1与LF患者合并感染的关系。方法选取肝衰竭合并感染患者35例(合并组),肝衰竭患者40例(衰竭组),肝硬化患者40例(硬化组),体检健康者20例(正常组),比较各组血清乳酸、MDH1及凝血酶原活动度(PTA)、国际标准化比值(INR)、白细胞计数(WBC)、中性粒细胞比例(N%)、红细胞计数(RBC)、血红蛋白(Hb)、血小板计数(PLT)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、总胆红素(TBiL)、超敏C反应蛋白(hs-CRP),Pearson相关分析法分析4组血清乳酸、MDH1与临床生化指标的相关性,多因素Logistic回归分析法分析LF患者合并感染的危险因素。结果与正常组比较,合并组、衰竭组、硬化组血清乳酸水平升高,合并组、衰竭组血清MDH1水平升高(P均<0.05);与硬化组比较,合并组和衰竭组血清乳酸、MDH1水平升高(P均<0.05);与衰竭组比较,合并组血清乳酸、MDH1水平升高(P均<0.05)。与正常组比较,合并组、硬化组PTA降低,合并组、衰竭组INR升高,合并组及衰竭组和硬化组RBC、Hb、PLT降低(P均<0.05);与硬化组比较,合并组、衰竭组PTA降低,合并组、衰竭组INR升高,衰竭组RBC、Hb升高(P均<0.05)。与正常组比较,合并组、衰竭组、硬化组ALT、AST、TBiL、hs-CRP水平升高,ALB水平降低(P均<0.05);与硬化组比较,合并组和衰竭组ALT、AST、TBiL、hs-CRP水平升高(P均<0.05);与衰竭组比较,合并组ALT、AST水平降低,TBiL、hs-CRP水平升高(P均<0.05)。血清乳酸水平与MDH1(r=0.838)、TBiL(r=0.639)呈正相关,与PTA(r=-0.555)、ALB(r=-0.510)呈负相关,P均<0.05;MDH1水平与TBiL(r=0.581)、AST(r=0.427)、ALT(r=0.421)呈正相关,与PTA(r=-0.562)、ALB(r=-0.436)呈负相关,P均<0.05;MDH1与乳酸呈正相关(r=0.838,P<0.05)。乳酸≥5.71 mmol/L、MDH1≥939.90 mU/mL是LF患者发生感染的危险因素。结论 LF患者血清乳酸、MDH1水平升高,乳酸≥5.71 mmol/L、血清MDH1≥939.90 mU/mL是LF患者发生感染的危险因素。 展开更多
关键词 肝功能衰竭 乳酸 苹果酸脱氢酶1 感染
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非酒精性脂肪性肝病相关分子机制的研究进展 被引量：3
8
作者 邓威 陈倩 +3 位作者 郭金 张璐懿 石春霞 龚作炯 《医学综述》 CAS 2022年第7期1272-1277,共6页
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为目前全球最流行的肝病之一,其发生与不良生活方式、胰岛素抵抗、遗传以及代谢应激密切相关。NAFLD发生的潜在机制复杂,涉及各种细胞介质及相关信号通路、内质网应激以及细胞自噬等病理过程。从单纯性脂... 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为目前全球最流行的肝病之一,其发生与不良生活方式、胰岛素抵抗、遗传以及代谢应激密切相关。NAFLD发生的潜在机制复杂,涉及各种细胞介质及相关信号通路、内质网应激以及细胞自噬等病理过程。从单纯性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎,再到肝纤维化和晚期肝硬化等,目前临床可直接用于治疗NAFLD的药物较少。因此,了解NAFLD发生的分子机制及相关信号通路在其发展过程中的作用,对临床治疗具有重要意义。 展开更多
关键词 非酒精性脂肪性肝病 分子机制 信号通路
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脂多糖对Raw264.7巨噬细胞线粒体功能的作用效应 被引量：1
9
作者 邓威 陈倩 +2 位作者 郭金 张璐懿 龚作炯 《疑难病杂志》 CAS 2022年第2期188-191,197,共5页
目的探讨脂多糖(LPS)对Raw264.7巨噬细胞线粒体内参与重要代谢途径过程中关键物质的影响。方法2020年9月—2021年2月于武汉大学第一临床学院中心实验室进行实验。体外培养小鼠Raw264.7巨噬细胞,随机分为4组,空白对照组巨噬细胞不做其他... 目的探讨脂多糖(LPS)对Raw264.7巨噬细胞线粒体内参与重要代谢途径过程中关键物质的影响。方法2020年9月—2021年2月于武汉大学第一临床学院中心实验室进行实验。体外培养小鼠Raw264.7巨噬细胞,随机分为4组,空白对照组巨噬细胞不做其他处理;脂多糖模拟机体在炎性反应过程中产生的刺激物质,分为低剂量LPS组(1μg/ml)、中剂量LPS组(5μg/ml)和高剂量LPS组(10μg/ml)。检测并比较4组细胞内线粒体呼吸链复合体Ⅰ~Ⅲ活性、异柠檬酸脱氢酶(IDH1)的活性与含量以及乳酸含量。结果与空白对照组比较,低、中、高剂量LPS组Raw264.7细胞内线粒体呼吸链复合体Ⅰ~Ⅲ活性均依次降低(F=139.363、95.123、86.795,P均<0.01),异柠檬酸脱氢酶蛋白活性、含量、相对荧光值依次降低(F=240.796、624.261、278.540,P均<0.01);乳酸含量依次升高(F=55.987,P<0.01)。结论脂多糖可抑制Raw264.7细胞内线粒体呼吸链复合体Ⅰ~Ⅲ活性、异柠檬酸脱氢酶活性及蛋白表达含量,增加Raw264.7细胞内乳酸含量,且LPS浓度越高,细胞内线粒体关键酶活性越低,乳酸含量越高。 展开更多
关键词 脂多糖 Raw264.7巨噬细胞功能 线粒体 异柠檬酸脱氢酶 乳酸
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脂多糖诱导的肝衰竭中巨噬细胞能量代谢变化
10
作者 郭金 石春霞 +4 位作者 邓威 张璐懿 陈倩 龚作炯 WANG Yao 《肝脏》 2022年第9期973-977,共5页
目的探讨苹果酸脱氢酶底物及产物在急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)患者中的变化趋势,以及经脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的小鼠ANA-1巨噬细胞能量代谢特点。方法收集16例研究对象血清,其中ALF组8例,正常体检组8例,使用液... 目的探讨苹果酸脱氢酶底物及产物在急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)患者中的变化趋势,以及经脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的小鼠ANA-1巨噬细胞能量代谢特点。方法收集16例研究对象血清,其中ALF组8例,正常体检组8例,使用液相色谱-质谱联合技术(liquid chromatograph mass spectrometer,LC-MS)检测苹果酸脱氢酶底物及产物(苹果酸和草酰乙酸)水平。体外培养小鼠ANA-1巨噬细胞,分为对照组及LPS造模组,试剂盒检测细胞上清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)以及细胞内苹果酸脱氢酶1(malate dehydrogenase 1,MDH1)、乳酸、葡萄糖、三磷酸腺苷(adenosine-5’-triphosphate,ATP)水平,蛋白质印迹法检测细胞内MDH1蛋白含量。结果与正常组相比,ALF组血清苹果酸脱氢酶底物苹果酸增多,产物草酰乙酸减少,差异有统计学意义(P<0.05)。在体外培养的小鼠ANA-1巨噬细胞中,LPS处理组细胞上清中TNF-α水平高于对照组,为[(1722.501±76.261)pg/mL比(255.010±16.139)pg/mL(P<0.05),说明LPS诱导巨噬细胞释放了炎症因子。同时,与对照组(15.710±0.302)ng/mL相比,LPS处理组细胞内MDH1水平降低(11.831±0.335)ng/mL,蛋白含量减少(P<0.05)。此外,LPS组ANA-1细胞内乳酸及葡萄糖水平升高[(0.281±0.016)mmol/L比(0.081±0.012)mmol/L,(0.081±0.006)μmol/mL比(0.033±0.004)μmol/mL],ATP水平下降[(61.766±11.982)μmol/gprot比(130.786±25.386)μmol/gprot],(P<0.05)。结论ALF时,LPS抑制巨噬细胞内MDH1活性,诱导线粒体相关能量代谢障,乳酸和葡萄糖增多、ATP合成减少。 展开更多
关键词 急性肝衰竭 苹果酸脱氢酶1 脂多糖 巨噬细胞 能量代谢
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