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BTK/JAK3双靶点抑制剂的设计合成和生物活性评价
1
作者 岑丽芳 程铭 +5 位作者 任玮杰 叶柳 王禄华 郭维博 张强 徐云根 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第1期73-86,共14页
以课题组前期发现的XL-12为先导化合物,通过末端苯环的结构修饰,进一步提高化合物的抗炎活性。设计并合成了12个目标化合物。所有目标化合物的结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和HRMS确证。体外活性测试结果显示大部分化合物对布鲁顿型酪氨... 以课题组前期发现的XL-12为先导化合物,通过末端苯环的结构修饰,进一步提高化合物的抗炎活性。设计并合成了12个目标化合物。所有目标化合物的结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和HRMS确证。体外活性测试结果显示大部分化合物对布鲁顿型酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine,BTK)和Janus激酶3(JAK3)具有较好的酶抑制活性,化合物I-3对Daudi细胞和BaF3-JAK3细胞显示中等的细胞增殖抑制活性。在体外抗炎活性评价中,化合物I-3能有效抑制炎症因子IL-6的产生。此外,在小鼠二甲苯致耳廓肿胀模型中,化合物I-3显示出优于阳性药依鲁替尼(ibrutinib)的抗炎活性。 展开更多
关键词 类风湿性关节炎 BTK抑制剂 JAK3抑制剂 双靶点抑制剂 抗炎
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在药物化学实验教学中培养学生的科研思维 被引量：2
2
作者 钟毅 徐云根 《药学教育》 2023年第3期77-80,共4页
随着中国医药企业逐渐从传统的仿制药领域转型到创新药物领域,对药学研究型和创新型人才科学素养的要求越来越高,科研思维的形成是科研能力培养的重要基础。在实验教学中引入课程思政元素,以学生为中心,采用PBL、翻转课堂、类设计性实... 随着中国医药企业逐渐从传统的仿制药领域转型到创新药物领域,对药学研究型和创新型人才科学素养的要求越来越高,科研思维的形成是科研能力培养的重要基础。在实验教学中引入课程思政元素,以学生为中心,采用PBL、翻转课堂、类设计性实验、异法同步模式等多种教学模式和方法,设置多种探索性的科研情景,增加学生的探索欲,激发学生学习的兴趣,引导学生观察实验现象,培养学生综合分析问题、解决问题的能力。 展开更多
关键词 药物化学实验 科研思维 教学改革
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基于免疫调控的药物研发进展
3
作者 徐云根 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第1期1-4,共4页
免疫系统是由免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质组成的复杂系统。正常的免疫系统是人体维持健康的重要武器。但免疫力低下的患者,免疫监视机制不能正常运转,不能及时地发现并清除恶性转化的细胞,导致肿瘤细胞在体内迅速增殖,形成肿瘤。... 免疫系统是由免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质组成的复杂系统。正常的免疫系统是人体维持健康的重要武器。但免疫力低下的患者,免疫监视机制不能正常运转,不能及时地发现并清除恶性转化的细胞,导致肿瘤细胞在体内迅速增殖,形成肿瘤。但如果免疫系统被过度激活,其功能的亢进会对自身器官和组织产生伤害,并诱发自身免疫性疾病。因此,人体免疫系统的失调与肿瘤和自身免疫性疾病等的发生和发展密切相关。 展开更多
关键词 免疫力低下 自身免疫性疾病 人体免疫系统 免疫活性物质 免疫细胞 免疫调控 免疫器官 恶性转化
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PARP-1/PI3K双靶点抑制剂的设计、合成与生物活性
4
作者 黄至诚 叶柳 +4 位作者 杜宇 古宏峰 高凡云 朱启华 徐云根 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第4期450-460,共11页
磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)抑制剂可以增加肿瘤细胞对聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP-1)抑制剂的敏感性,因此,同时抑制PARP-1和PI3K活性有望克服PARP-1抑制剂的耐药性。本... 磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)抑制剂可以增加肿瘤细胞对聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP-1)抑制剂的敏感性,因此,同时抑制PARP-1和PI3K活性有望克服PARP-1抑制剂的耐药性。本课题组前期获得了两个对PARP-1和PI3K均具有优良抑制活性的化合物XW-1和WZ-1,但是由于水溶性差限制其进一步研究。本研究以XW-1和WZ-1为先导化合物,通过连接脲基团引入成盐位点以提高化合物的水溶性,设计合成了11个目标化合物。所有目标化合物的结构经1 H NMR、13C NMR和HRMS确认。测定了化合物对PARP-1和PI3K的酶抑制活性,结果显示,大部分化合物对PARP-1和PI3K的抑制活性均较好。在此基础上,采用MTT法测定了化合物8b、8e和8f对MDA-MB231、MDA-MB-468、HCC1937、HCT116以及对奥拉帕尼耐药的HCT116R等5种肿瘤细胞的增殖抑制活性,并进行了构效关系讨论。结果显示,3个化合物都具有优异的抗肿瘤细胞增殖活性。其中,化合物8f对5种肿瘤细胞的抗增殖活性都显著强于阳性药奥拉帕尼,并与BKM120相当。选择化合物8b和8f制成相应的盐酸盐,并测定其水溶性,结果显示两个化合物的水溶性都得到了显著性提升。本研究为进一步研发成药性好且抑制活性强的PARP-1/PI3K双靶点抑制剂提供了实验依据。 展开更多
关键词 PARP-1抑制剂 PI3K抑制剂 双靶点 抗肿瘤 成药性优化
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S-烃基-1-烃基-3-[4-(苯并咪唑-2-巯基)苯基]异硫脲的合成及其iNOS抑制活性 被引量：5
5
作者 徐云根 华维一 +2 位作者 朱东亚 时煜 封小琴 《高等学校化学学报》 SCIE EI CAS CSCD 北大核心 2003年第12期2208-2214,共7页
以 2 -巯基苯并咪唑 ( 1 )为原料 ,经缩合和还原得到 2 -( 4 -氨基苯硫基 )苯并咪唑 ( 3 ) ,再与异硫氰酸苯甲酰酯或异硫氰酸烃基酯反应得到取代硫脲 ( 5和 7) ,最后与卤代烃反应得到 2 0个新的 S-烃基 -1 -烃基 -3 -[4-(苯并咪唑 -2 -... 以 2 -巯基苯并咪唑 ( 1 )为原料 ,经缩合和还原得到 2 -( 4 -氨基苯硫基 )苯并咪唑 ( 3 ) ,再与异硫氰酸苯甲酰酯或异硫氰酸烃基酯反应得到取代硫脲 ( 5和 7) ,最后与卤代烃反应得到 2 0个新的 S-烃基 -1 -烃基 -3 -[4-(苯并咪唑 -2 -巯基 )苯基 ]异硫脲化合物 ( 6和 8) ,其结构经 IR,1H NMR,MS及元素分析确证 .初步的药理试验表明 ,2 0个目标化合物均有不同程度的 i NOS抑制活性 ,其中化合物 6b,8d和 8f的 i NOS抑制活性与阳性对照药氨基胍相当 . 展开更多
关键词 S-烃基-1-烃基-3-[4-(苯并咪唑-2-巯基)苯基]异硫脲 合成 INOS抑制剂 抑制活性 败血性休克 炎症
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非洛地平成品中杂质的分析和合成 被引量：5
6
作者 徐云根 华维一 +2 位作者 赵金慧 陈玉英 杨清华 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 1995年第2期65-67,共3页
根据非洛地平高效液相色谱的信息，利用气相色谱－质谱法，初步确定非洛地平成品中的两个杂质可能为同系物４－（２，３－二氯苯基）－１，４－二氢－２，６－二甲基－３，５－吡啶二羧酸甲酯（Ⅰ）和４－（２，３－二氯苯基）－１，４... 根据非洛地平高效液相色谱的信息，利用气相色谱－质谱法，初步确定非洛地平成品中的两个杂质可能为同系物４－（２，３－二氯苯基）－１，４－二氢－２，６－二甲基－３，５－吡啶二羧酸甲酯（Ⅰ）和４－（２，３－二氯苯基）－１，４－二氢－２，６－二甲基－３，５－吡啶二羧酸乙酯（Ⅱ）；并用化学方法合成了化合物（Ⅰ）和（Ⅱ），再经ＨＰＬＣ测定，通过比较它们之间的保留时间，进一步确证了非洛地平成品中的两个杂质分别为化合物（Ⅰ）和（Ⅱ）。 展开更多
关键词 非洛地平 高效液相色谱 杂质 钙拮抗剂
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头孢哌酮合成工艺的改进 被引量：11
7
作者 徐云根 吉民 华维一 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 1997年第5期264-266,共3页
以７－ＡＣＡ为起始原料，经与１－甲基四氮唑－５－硫醇缩合，再与Ｄ－（－）－２－（４－乙基－２，３－二氧代－１－哌嗪酰胺）－２－（４－羟基－苯基）－醋酸缩合得头孢哌酮。方法Ａ和方法Ｂ的总收率分别为３８．２％和３４．２％。
关键词 头孢哌酮 抗生素 合成
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2-苯基哌嗪的合成 被引量：5
8
作者 徐云根 韩春霞 +1 位作者 顾进锋 罗穗 《中国医药工业杂志》 CAS CSCD 北大核心 2003年第11期545-546,共2页
以苯乙酸为起始原料 ,经同锅溴代和酯化得到α-溴代苯乙酸乙酯 ,与乙二胺缩合生成 3-苯基 - 2 -哌嗪酮 ,再经氢化铝锂还原得到抗抑郁药米氮平中间体 2 -苯基哌嗪 ,总收率 31.7%。
关键词 2-苯基哌嗪 米氮平 合成 中间体
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2，3－二氯苯甲醛的合成 被引量：9
9
作者 徐云根 华维一 《中国医药工业杂志》 CAS CSCD 北大核心 1994年第8期358-359,共2页
２，３－二氯苯甲醛的合成徐云根，华维一（中国药科大学药化研究室，南京２１０００９）ＳＹＮＴＨＥＳＩＳＯＦ２，３－ＤＩＣＨＬＯＲＯＢＥＮＺＡＬＤＥＨＹＤＥ￥ＸＵＹｕｎ－Ｇｅｎ；ＨＵＡＷｅｉ－Ｙｉ（ＤｉｖｉｓｉｏｎｏｆＭ... ２，３－二氯苯甲醛的合成徐云根，华维一（中国药科大学药化研究室，南京２１０００９）ＳＹＮＴＨＥＳＩＳＯＦ２，３－ＤＩＣＨＬＯＲＯＢＥＮＺＡＬＤＥＨＹＤＥ￥ＸＵＹｕｎ－Ｇｅｎ；ＨＵＡＷｅｉ－Ｙｉ（ＤｉｖｉｓｉｏｎｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ... 展开更多
关键词 二氯苯甲醛 合成 非洛地平 原料
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1-烃基(或氢)-3-[4-(5-取代苯并咪(噻)唑-2-巯基)苯基]硫脲的合成及其iNOS抑制活性 被引量：2
10
作者 徐云根 罗穗 +1 位作者 华维一 朱东亚 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2004年第6期487-490,共4页
目的设计和合成出新的硫脲衍生物并研究其对iNOS的抑制活性。方法以2巯基5取代苯并咪(噻)唑(1)为原料,经缩合和还原得到2(4氨基苯硫基)5取代苯并咪(噻)唑(3),3与异硫氰酸苯甲酰酯反应后再水解得到单取代的硫脲(5),或3与异硫氰酸烃基酯... 目的设计和合成出新的硫脲衍生物并研究其对iNOS的抑制活性。方法以2巯基5取代苯并咪(噻)唑(1)为原料,经缩合和还原得到2(4氨基苯硫基)5取代苯并咪(噻)唑(3),3与异硫氰酸苯甲酰酯反应后再水解得到单取代的硫脲(5),或3与异硫氰酸烃基酯反应得到1,3双取代硫脲(6)。按NO试剂盒方法测定了目标化合物的iNOS抑制活性。结果和结论合成了13个未见文献报道的硫脲衍生物,其结构经IR,1HNMR,MS及元素分析确证。初步的药理试验表明,13个目标化合物均有不同程度的iNOS抑制活性,其中化合物6e～6i的iNOS抑制活性强于阳性对照药氨基胍。 展开更多
关键词 INOS抑制剂 硫脲 合成 败血性休克 炎症
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吡嘧司特钾的合成 被引量：3
11
作者 徐云根 雷林 +1 位作者 张睿 华维一 《中国医药工业杂志》 CAS CSCD 北大核心 2003年第7期315-316,共2页
以氰乙酸乙酯为起始原料 ,先与叠氮化钠反应生成 5 -乙氧羰甲基 - 1H-四唑 ,再与 2 -氨基 - 3-甲基吡啶和原甲酸三乙酯缩合得到吡嘧司特 ,进而成盐得到吡嘧司特钾 ,总收率 38.7%。
关键词 吡嘧司特钾 抗过敏药 合成
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吡拉西坦的一步合成新方法 被引量：7
12
作者 徐云根 杨春 华维一 《中国医药工业杂志》 CAS CSCD 北大核心 1996年第2期54-54,共1页
α－吡咯烷酮与氯乙酰胺直接缩合制备吡拉西坦，收率达５６．７％。
关键词 吡拉西坦 一步合成
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S-烃基-1-烃基-3-[4-(苯并噻唑-2-巯基)苯基]异硫脲的合成及生物活性 被引量：2
13
作者 徐云根 华维一 +1 位作者 刘晓燕 朱东亚 《有机化学》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2004年第10期1217-1222,共6页
以 2 巯基苯并噻唑 ( 1)为原料 ,经缩合和还原得到 2 ( 4 氨基苯硫基 )苯并噻唑 ( 3 ) ,再与异硫氰酸苯甲酰酯或异硫氰酸烃基酯反应得到取代硫脲 ( 5和 7) ,最后与卤代烃反应得到 2 0个新的S 烃基 1 烃基 3 [4 (苯并噻唑 2 巯... 以 2 巯基苯并噻唑 ( 1)为原料 ,经缩合和还原得到 2 ( 4 氨基苯硫基 )苯并噻唑 ( 3 ) ,再与异硫氰酸苯甲酰酯或异硫氰酸烃基酯反应得到取代硫脲 ( 5和 7) ,最后与卤代烃反应得到 2 0个新的S 烃基 1 烃基 3 [4 (苯并噻唑 2 巯基 )苯基 ]异硫脲化合物 ( 6和 8) ,其结构经IR ,1HNMR ,MS及元素分析确证 .初步的药理试验表明 ,2 0个目标化合物均有不同程度的iNOS抑制活性 ,化合物 8a ,8b ,8c ,8e ,8f ,8i,8j和 8k的iNOS抑制活性强于阳性对照药氨基胍 ,其中化合物 8j的iNOS抑制活性比氨基胍强 2 展开更多
关键词 S-烃基-1-烃基-3-[4-(苯并噻唑-2-巯基)苯基]异硫脲 合成 生物活性 一氧化氮合酶抑制剂
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尼莫地平的合成改进 被引量：6
14
作者 徐云根 华维一 《中国医药工业杂志》 CAS CSCD 北大核心 2005年第1期8-9,共2页
间硝基苯甲醛和乙酰乙酸2-甲氧基乙酯在乙酸酐-浓硫酸催化下缩合得到2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙酯,再在浓盐酸催化下与3-氨基丁烯酸异丙酯在乙醇中闭环得到尼莫地平,总收率80%。
关键词 尼莫地平 血管扩张药 钙拮抗剂 合成
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盐酸西布曲明的合成 被引量：4
15
作者 徐云根 罗穗 华维一 《中国现代应用药学》 CAS CSCD 2000年第5期380-381,共2页
目的 :改进肥胖症治疗药盐酸西布曲明 (sibutraminehydrochloride)的合成方法。方法 :以 4 氯苄腈为起始原料 ,经环烃化、Grignard反应、还原、Eschweiler clarke甲基化和成盐等反应合成了盐酸西布曲明。结果 :合成产物经熔点、元素分... 目的 :改进肥胖症治疗药盐酸西布曲明 (sibutraminehydrochloride)的合成方法。方法 :以 4 氯苄腈为起始原料 ,经环烃化、Grignard反应、还原、Eschweiler clarke甲基化和成盐等反应合成了盐酸西布曲明。结果 :合成产物经熔点、元素分析、红外光谱和核磁共振谱等确证 ,总收率 36.3%。结论 :此合成工艺简便 ,易于工业化生产。 展开更多
关键词 减肥药 盐酸西布曲明 合成
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抗肿瘤药泰克地那林的合成工艺改进 被引量：3
16
作者 徐云根 辜正一 华维一 《中国药物化学杂志》 CAS CSCD 2004年第4期247-248,共2页
以 4 乙酰氨基苯甲酸 (2 )为原料 ,与草酰氯反应 ,不经分离 ,直接与 2 硝基苯胺反应得到中间体N (2 硝基苯基 ) 4 乙酰氨基苯甲酰胺 (4 ) ,再经催化氢化得到泰克地那林。以 4 乙酰氨基苯甲酸计 ,总收率为 2 2 2 % ,目标化合物的... 以 4 乙酰氨基苯甲酸 (2 )为原料 ,与草酰氯反应 ,不经分离 ,直接与 2 硝基苯胺反应得到中间体N (2 硝基苯基 ) 4 乙酰氨基苯甲酰胺 (4 ) ,再经催化氢化得到泰克地那林。以 4 乙酰氨基苯甲酸计 ,总收率为 2 2 2 % ,目标化合物的结构经质谱、红外光谱及核磁共振氢谱确证 ,该合成工艺简单易行。 展开更多
关键词 药物化学 工艺改进 工艺研究 泰克地那林
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S-烃基1烃基-3-[4-(5-取代苯并咪唑-2-巯基)苯基]异硫脲的合成及生物活性 被引量：1
17
作者 徐云根 罗穗 +1 位作者 华维一 朱东亚 《有机化学》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2004年第2期210-215,117,共7页
以 5 甲氧基 (或氯 ) 2 巯基苯并咪唑 ( 1)为原料 ,经缩合和还原得到 5 甲氧基 (或氯 ) 2 ( 4 氨基苯硫基 )苯并咪唑 ( 3 ) ,再与异硫氰酸烃基酯反应得到取代硫脲 4,最后与卤代烃反应得到 12个新的S 烃基 1 烃基 3 [4 ( 5 ... 以 5 甲氧基 (或氯 ) 2 巯基苯并咪唑 ( 1)为原料 ,经缩合和还原得到 5 甲氧基 (或氯 ) 2 ( 4 氨基苯硫基 )苯并咪唑 ( 3 ) ,再与异硫氰酸烃基酯反应得到取代硫脲 4,最后与卤代烃反应得到 12个新的S 烃基 1 烃基 3 [4 ( 5 甲氧基 (或氯 )苯并咪唑 2 巯基 )苯基 ]异硫脲化合物 5 .其结构经IR ,1 HNMR ,MS及元素分析确证 .初步的药理试验表明 。 展开更多
关键词 INOS抑制剂 异硫脲 炎症 败血性休克
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N-[4-(苯并咪唑-2-硫基)苯基]-N′-烷基胍类衍生物的合成和生物活性 被引量：1
18
作者 徐云根 邢爱敏 +1 位作者 洪敏 孙晓玉 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2007年第2期152-156,共5页
为了寻找对诱生型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）有抑制活性的新型化合物，设计合成了-系列N-[4-（苯并咪唑-2-硫基）苯基]-N′-烷基胍类衍生物（Ⅰ1-Ⅰ12）。以2-巯基苯并咪唑（1）为原料，经缩合和还原得到2-... 为了寻找对诱生型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）有抑制活性的新型化合物，设计合成了-系列N-[4-（苯并咪唑-2-硫基）苯基]-N′-烷基胍类衍生物（Ⅰ1-Ⅰ12）。以2-巯基苯并咪唑（1）为原料，经缩合和还原得到2-（4-氨基苯硫基）苯并咪唑（3），再与异硫氰酸苯甲酰酯反应得双取代硫脲（4），4经水解和S-烷基化得到关键中间体S-乙基-N-[4-（苯并咪唑-2-硫基）苯基]异硫脲氢碘酸盐（6），6与伯胺或仲胺反应得目标化合物Ⅰ1-Ⅰ12。这些化合物的结构经IR，^1H NMR，MS和元素分析得到确证。初步的iNOS抑制活性测定结果显示，3个化合物（Ⅰ1，Ⅰ8和Ⅰ10）的活性强于阳性对照药氨基胍，其中化合物Ⅰ1的活性是氨基胍的5．5倍。 展开更多
关键词 一氧化氮合酶抑制剂 胍类衍生物 合成
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急诊室使用替罗非班对IRA再通和TIMI血流的影响 被引量：4
19
作者 徐云根 何义 徐丹蕾 《心脑血管病防治》 2012年第5期368-370,共3页
目的探讨急诊室给予替罗非班对ST段抬高型急性心肌梗死(STEMI)患者梗死相关动脉(IRA)再通和经皮冠状动脉介入(PCI)术后即刻心肌灌注的影响。方法治疗组47例患者PCI术前在急诊室给予替罗非班,对照组50例患者在PCI术中给予替罗非班,观察... 目的探讨急诊室给予替罗非班对ST段抬高型急性心肌梗死(STEMI)患者梗死相关动脉(IRA)再通和经皮冠状动脉介入(PCI)术后即刻心肌灌注的影响。方法治疗组47例患者PCI术前在急诊室给予替罗非班,对照组50例患者在PCI术中给予替罗非班,观察两组急诊造影中IRA再通率、PCI术后即刻靶血管TIMI血流分级及不良反应发生率。结果急诊造影时IRA再通率(38.29%)显著高于对照组(20.00%),两组差异有统计学意义(P<0.05)。急诊造影时TIMI血流Ⅲ级患者治疗组(34.04%)显著高于对照组(10.00%),两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。术后即刻靶血管TIMI血流Ⅲ级患者治疗组(93.62%)显著高于对照组(76.00%),两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 STEAMI患者PCI术前急诊室即予替罗非班治疗能提高急诊造影时IRA再通率,改善术后即刻心肌灌注,且安全性好。 展开更多
关键词 替罗非班 经皮冠状动脉介入术 ST段抬高心肌梗死
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可乐定治疗原发性顽固性高血压的疗效观察 被引量：2
20
作者 徐云根 张宁 何义 《药学实践杂志》 CAS 2013年第3期210-211,214,共3页
目的观察可乐定治疗原发性顽固性高血压的疗效及安全性。方法选择原发性顽固性高血压患者为研究对象,入选患者加服可乐定片(75μg/次,1次/8 h,1周后未达标,改为150μg/次,1次/8 h),观察治疗前及治疗后每周诊室坐位血压、心率,检测治疗... 目的观察可乐定治疗原发性顽固性高血压的疗效及安全性。方法选择原发性顽固性高血压患者为研究对象,入选患者加服可乐定片(75μg/次,1次/8 h,1周后未达标,改为150μg/次,1次/8 h),观察治疗前及治疗后每周诊室坐位血压、心率,检测治疗前后动态血压(ABPM)、血常规、肝肾功能、电解质、血脂及尿常规。结果治疗后4周,诊室血压、ABPM的收缩压和舒张压均显著低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.01);根据诊室坐位血压,总有效率89.4%;根据ABPM,总有效率为80.8%。治疗后可出现心率下降、口干、乏力、嗜睡、便秘等不良反应,但无需停药。结论可乐定对原发性顽固性高血压降压疗效确切,副反应可接受。同时不影响代谢,安全性好。 展开更多
关键词 可乐定 原发性顽固性高血压 诊室血压 动态血压
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