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自噬对锌指转录因子1及高糖诱导的肾小管EMT的影响
1
作者 安小敏 李清璇 +6 位作者 王彤 龙天华 杨鹏 卢雨微 张小龙 郭兵 石明隽 《贵州医科大学学报》 CAS 2024年第1期14-24,共11页
目的探讨自噬是否可以通过调控锌指转录因子1(Snail1)的降解而影响肾小管上皮细胞-间充质转化(EMT)过程。方法12只清洁级雄性SD大鼠,随机分为正常(NC)组、糖尿病(DM)组,予链脲佐菌素(STZ)53 mg/kg尾静脉注射复制大鼠Ⅰ型糖尿病模型;造... 目的探讨自噬是否可以通过调控锌指转录因子1(Snail1)的降解而影响肾小管上皮细胞-间充质转化(EMT)过程。方法12只清洁级雄性SD大鼠,随机分为正常(NC)组、糖尿病(DM)组,予链脲佐菌素(STZ)53 mg/kg尾静脉注射复制大鼠Ⅰ型糖尿病模型;造模成功后第24周末处死NC和DM组大鼠,检测大鼠血糖、血尿素氮(BUN)和24 h尿白蛋白(24 hUAlb),Western blot检测肾组织自噬相关分子[自噬基因BECN 1(Beclin1)、微管相关蛋白1轻链3(LC3-Ⅱ/Ⅰ)、自噬降解底物蛋白1(p62)]、Snail1蛋白的表达水平;将大鼠肾小管上皮细胞(NRK-52E)分为正常糖组(NG组)、高糖组(HG组)及高渗组(HM组),HG组培养的NRK-52E细胞在分为全蛋白组(Input组)和IP组[IP组又为阴性对照(IgG组)和实验组(Snail1/P62)];在高糖培养的NRK-52E细胞中分别使用自噬激动剂[雷帕霉素(RAP)和自噬抑制剂氯喹(CQ)]处理48 h,分为NG组、HG组、HG+RAP组及HG+CQ组,采用双标荧光腺病毒观察各组细胞的自噬流的情况,免疫荧光化学染色和免疫共沉淀观察Snail1与p62的蛋白相互作用,Western blot检测各组NRK-52E细胞中自噬相关分子、EMT、细胞外基质(ECM)指标表达变化;用二甲基亚砜(DMSO)、RAP、CQ处理NRK-52E细胞48 h,再联合放线菌酮(CHX)和蛋白酶抑制剂(MG-132)处理0、6及10 h,分为HG+DMSO/RAP组、HG+DMSO/CQ组,采用Western blot检测自噬对Snail1蛋白衰减的调控作用。结果与NC组相比,DM组大鼠血糖、BUN及24 hUAlb均增高(P<0.05);Western blot结果显示,与NC组比较,DM组大鼠肾组织及高糖培养的NRK-52E细胞中Beclin1和LC3Ⅱ/Ⅰ蛋白表达下调(P<0.05),p62、Snail1蛋白表达上调(P<0.05);双标腺病毒实验显示,在高糖刺激的NRK-52E中自噬流受阻,与HG组相比,HG+RAP组NRK-52E细胞中E-钙黏蛋白(E-cadherin)的蛋白表达增多,α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、胶原蛋白Ⅲ(Col-Ⅲ)的蛋白表达减少(P<0.05),而HG+CQ组结果相反;免疫共沉淀实验发现Snail1与p62存在蛋白互作;联合CHX和MG-132后,HG+DMSO/RAP组中Snail1蛋白衰减速度加快。结论在DM大鼠肾组织和高糖培养的肾小管上皮细胞中,自噬受抑后使Snail1通过自噬降解减少,诱导EMT及ECM沉积增多,促进了肾脏纤维化的发生。 展开更多
关键词 糖尿病肾脏疾病 上皮细胞-间充质转化 自噬 锌指转录因子1 大鼠
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糖尿病大鼠肾组织中AKT的表达及意义 被引量：14
2
作者 石明隽 肖瑛 +2 位作者 桂华珍 郭兵 张国忠 《中国老年学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2011年第22期4375-4378,共4页
目的观察Akt1和Akt2在糖尿病大鼠肾组织中的表达并探讨其是否参与糖尿病肾病(DN)发病过程。方法链脲佐菌素(STZ)诱发大鼠糖尿病(DM),分为2、4、8、12、16 w和24 w组,每一时点均设相应的正常对照组。测定各组血糖、24 h尿蛋白、血肌酐(S... 目的观察Akt1和Akt2在糖尿病大鼠肾组织中的表达并探讨其是否参与糖尿病肾病(DN)发病过程。方法链脲佐菌素(STZ)诱发大鼠糖尿病(DM),分为2、4、8、12、16 w和24 w组,每一时点均设相应的正常对照组。测定各组血糖、24 h尿蛋白、血肌酐(Scr)、肾脏指数。HE和PAS染色光镜观察肾脏病理改变。免疫组化方法检测肾皮质Akt1、Akt2、TGF-β1、α-SMA和FN的表达,Western印迹和RT-PCR法检测Akt1、Akt2蛋白及mRNA表达水平。结果 DM各组大鼠的血糖、24 h尿蛋白、血肌酐、肾脏指数均较正常对照组明显升高(P<0.05,P<0.01),免疫组化显示DM各组TGF-β1、α-SMA和FN阳性染色较正常组明显增多(P<0.01),以12 w增多最为明显,分别为19.67±2.73、9.50±3.45、22.17±2.79,免疫组化、Western印迹及RT-PCR显示DM各组Akt1及Akt2蛋白和mRNA表达较正常组明显增多(P<0.01)。免疫组化显示Akt1与TGF-β1、FN蛋白表达水平呈显著正相关(r=0.694,r=0.532,P<0.01),Akt2与TGF-β1、FN蛋白表达水平呈显著正相关(r=0.789,r=0.743,P<0.01)。结论 Akt1、Akt2蛋白在DM大鼠肾组织过度表达,提示PI3K/Akt信号通路可能参与了DN的发病机制。 展开更多
关键词 AKT1 AKT2 转化生长因子β1 Α-平滑肌肌动蛋白 纤连蛋白 糖尿病肾病
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阿魏酸钠抑制高糖诱导的系膜细胞增殖 被引量：5
3
作者 石明隽 罗华 +3 位作者 肖瑛 桂华珍 郭兵 张国忠 《中国老年学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2009年第13期1641-1644,共4页
目的探讨阿魏酸钠(SF)对高糖诱导的原代培养系膜细胞(GMC)增殖的作用及其机制。方法原代培养肾小球系膜细胞,分为正常组、甘露醇组、高糖组、高糖加不同浓度SF组,分别于处理后24、48h收集细胞。用MTT法检测细胞增殖;流式细胞术测定cycli... 目的探讨阿魏酸钠(SF)对高糖诱导的原代培养系膜细胞(GMC)增殖的作用及其机制。方法原代培养肾小球系膜细胞,分为正常组、甘露醇组、高糖组、高糖加不同浓度SF组,分别于处理后24、48h收集细胞。用MTT法检测细胞增殖;流式细胞术测定cyclinD1和细胞周期;免疫细胞化学检测p53蛋白的表达。结果48h内,高糖促进GMC增殖,使GMC由G1期进入S期细胞比例增高;同时cyclinD1蛋白表达上调而p53蛋白的表达减少;SF能明显对抗高糖的这种作用,其作用随SF浓度的增加、作用时间的延长而加强。结论SF可能通过抑制cyclinD1蛋白表达和促进p53蛋白生成,从而抑制高糖诱导的GMC增殖。 展开更多
关键词 系膜细胞 高葡萄糖 阿魏酸钠 细胞周期 CYCLIND1 p53
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依那普利和丹芪合剂对糖尿病大鼠肾组织结缔组织生长因子表达的影响 被引量：13
4
作者 石明隽 杨建军550004 +3 位作者 肖瑛 郭兵 桂华珍 张国忠 《中国中西医结合肾病杂志》 2005年第5期263-266,i001,共5页
目的:探讨依那普利和丹芪合剂对糖尿病大鼠肾组织结缔组织生长因子(CTGF)及蛋白激酶Cα(PKCα)表达的影响。方法:SD大鼠随机分为正常组(A组)、糖尿病组(B组)、糖尿病丹芪合剂组(C组)和依那普利组(D组)。尾静脉注射链脲佐菌素复制糖尿病... 目的:探讨依那普利和丹芪合剂对糖尿病大鼠肾组织结缔组织生长因子(CTGF)及蛋白激酶Cα(PKCα)表达的影响。方法:SD大鼠随机分为正常组(A组)、糖尿病组(B组)、糖尿病丹芪合剂组(C组)和依那普利组(D组)。尾静脉注射链脲佐菌素复制糖尿病模型。用免疫组化检测肾组织CTGF、PKCα、纤维连接蛋白(FN);Western印迹法检测肾组织CTGF蛋白水平;光镜观察肾组织的形态结构变化;生化方法检测尿蛋白、血糖、血脂和血肌酐。结果:12周后,药物处理的糖尿病大鼠肾组织CTGF、PKCα、FN表达高于正常组,但低于未处理的糖尿病组,血肌酐和尿蛋白水平较低,肾脏病理改变较轻,同时CTGF与PKCα和FN及肾脏指数和肾功能呈显著正相关。丹芪合剂组动物与未处理组相比,血脂水平较低。结论:依那普利和丹芪合剂可能通过PKC信号通路而抑制CTGF的表达,使FN的生成减少,从而对糖尿病大鼠肾脏起保护作用。 展开更多
关键词 依那普利 丹芪合剂 大鼠 肾组织 结缔组织生长因子 基因表达 蛋白激酶Ca PKCa 糖尿病肾病
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β-连环蛋白在糖尿病大鼠肾小管中的表达及意义 被引量：2
5
作者 石明隽 肖瑛 +2 位作者 郭兵 桂华珍 张国忠 《中国现代医学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2011年第5期556-559,563,共5页
目的观察β-连环蛋白(β-catenin)在糖尿病大鼠肾小管中的表达,初步探讨其与糖尿病肾病(DN)发生发展的关系。方法雄性SD大鼠72只,随机分为正常对照组(C组)和糖尿病组(D组),分别观察2、4、8、12、16和24周。生化方法检测血糖、血肌酐和... 目的观察β-连环蛋白(β-catenin)在糖尿病大鼠肾小管中的表达,初步探讨其与糖尿病肾病(DN)发生发展的关系。方法雄性SD大鼠72只,随机分为正常对照组(C组)和糖尿病组(D组),分别观察2、4、8、12、16和24周。生化方法检测血糖、血肌酐和尿蛋白水平。PAS染色观察肾小管-间质损伤程度。免疫组织化学法检测β-catenin、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和纤连蛋白(FN)表达,RT-PCR法检测β-catenin mRNA水平。结果 D组各时点血糖、血肌酐和尿蛋白明显高于C组。与C组相比,D组肾皮质β-catenin蛋白和mRNA表达量无明显变化,胞核内蛋白表达明显增强(P<0.01)。C组α-SMA仅在血管壁表达,D组从2周开始,随病程进展间质细胞胞浆阳性染色逐渐增多,第16周和24周可见少数肾小管表达。FN在D组大鼠肾小管-间质表达从2周开始逐渐增多,与C组比较差异有显著性(P<0.05)。结论 DM大鼠β-catenin蛋白肾小管上皮细胞胞核内表达增强,肾间质α-SMA、FN蛋白表达增多,提示β-catenin可能由于降解减少后胞浆内增多而转移入核,参与了肾小管上皮细胞的转分化过程,促进了DN的发生发展。 展开更多
关键词 Β-连环蛋白 Α-平滑肌肌动蛋白 纤连蛋白 上皮细胞转分化 糖尿病肾病
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用血影细胞从低效价血浆中分离抗-D抗体 被引量：2
6
作者 石明隽 谢竞 +3 位作者 钟江 桂华珍 郭兵 张国忠 《免疫学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2008年第2期223-225,共3页
目的研究从低效价血浆中分离抗-D抗体的方法。方法用遗传表现型CCDee的RhD阳性O型红细胞制备血影细胞,经亲和层析法从抗-D含量为0.814μg/mL的健康人血浆中分离抗-D抗体,检测相关指标。结果经此法成功获得抗-D抗体,抗-D抗体回收率达到84... 目的研究从低效价血浆中分离抗-D抗体的方法。方法用遗传表现型CCDee的RhD阳性O型红细胞制备血影细胞,经亲和层析法从抗-D含量为0.814μg/mL的健康人血浆中分离抗-D抗体,检测相关指标。结果经此法成功获得抗-D抗体,抗-D抗体回收率达到84.65%,所得制剂经检测激肽释放酶原激活剂含量、IgG单体加二聚体含量、抗补体活性及γ-球蛋白纯度等指标符合中国生物制品规程的要求。结论血影细胞亲和层析法简化了抗-D抗体提取和纯化步骤,提高了从低效价血浆中提纯抗-D抗体的回收率。 展开更多
关键词 抗-D抗体 血影细胞 亲和吸附 血浆
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用RhD阳性红细胞从含抗D抗体的IgG中提纯抗D抗体 被引量：1
7
作者 石明隽 谢竞 +3 位作者 钟江 桂华珍 郭兵 张国忠 《中国免疫学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2007年第11期1012-1014,共3页
目的:研究从含抗-D抗体的IgG中纯化抗D抗体的方法。方法:抗D含量为0.814μg/ml的健康人血浆,经柱层析法分离获得含抗D的IgG后,用遗传表现型CCDee的RhD阳性"O"型红细胞经亲和层析法从IgG中纯化抗-D抗体。检测相关指标。结果:... 目的:研究从含抗-D抗体的IgG中纯化抗D抗体的方法。方法:抗D含量为0.814μg/ml的健康人血浆,经柱层析法分离获得含抗D的IgG后,用遗传表现型CCDee的RhD阳性"O"型红细胞经亲和层析法从IgG中纯化抗-D抗体。检测相关指标。结果:经过亲和层析法纯化后去除了近90%的非目的IgG,使产物可以进一步浓缩以提高单位体积制剂中抗-D抗体浓度。所得制剂经检测各项指标均符合中国生物制品规程的要求。结论:本方法可从含抗D的IgG制剂中进一步纯化抗D抗体,为血浆综合利用提供参考。 展开更多
关键词 抗-D抗体 免疫球蛋白 红细胞 柱层析法 亲和层析法
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RhD阳性血影细胞的制备及应用 被引量：1
8
作者 石明隽 肖瑛 +1 位作者 桂华珍 张国忠 《贵阳医学院学报》 CAS 2008年第4期344-346,共3页
目的:探讨用不同渗透浓度磷酸盐液(PB)制备的RhD阳性血影细胞的抗原性及其在抗-D抗体分离中的作用。方法:用不同渗透浓度PB作为裂解液,将遗传表现型为CCDee的RhD阳性O型红细胞制备成血影细胞,观察其抗原性;以血影细胞为固相抗原,用亲和... 目的:探讨用不同渗透浓度磷酸盐液(PB)制备的RhD阳性血影细胞的抗原性及其在抗-D抗体分离中的作用。方法:用不同渗透浓度PB作为裂解液,将遗传表现型为CCDee的RhD阳性O型红细胞制备成血影细胞,观察其抗原性;以血影细胞为固相抗原,用亲和层析法从抗D含量为0.814 mg/L的健康人血浆中分离抗-D抗体,检测相关指标。结果:pH7.4、30 mmol/L PB制备的血影细胞形态完整,保持较强的抗原性;成功获得抗-D抗体,回收率达到84.65%,IgG单体加二聚体含量为99.3%,不含抗A、抗B血型抗体以及IgA、IgM和血红蛋白。结论:用pH7.4、30 mmol/L PB制备的血影细胞可作为固相抗原,并能从低效价血浆中分离纯化抗-D抗体。 展开更多
关键词 RHD抗原 抗-D抗体 血影细胞 血浆
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阿魏酸钠对高糖诱导下原代系膜细胞增殖的影响
9
作者 石明隽 罗化 +2 位作者 肖瑛 郭兵 张国忠 《贵阳医学院学报》 CAS 2008年第3期259-262,共4页
目的:探讨阿魏酸钠(SF)对高糖诱导下原代肾小球系膜细胞(GMC)增殖的作用及其机制。方法:原代培养肾小球系膜细胞,分为正常组、甘露醇组、高糖组、高糖加不同浓度SF组,分别于处理后24 h、48 h收集细胞。用4-甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测细胞... 目的:探讨阿魏酸钠(SF)对高糖诱导下原代肾小球系膜细胞(GMC)增殖的作用及其机制。方法:原代培养肾小球系膜细胞,分为正常组、甘露醇组、高糖组、高糖加不同浓度SF组,分别于处理后24 h、48 h收集细胞。用4-甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测细胞增殖;免疫细胞化学检测p53和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)的表达。结果:48 h内,高糖促进GMC增殖并上调p38MAPK蛋白的表达,抑制p53的表达,SF能明显对抗高糖的这种作用,其作用随SF浓度的增加、作用时间的延长而加强。结论:SF可能是通过抑制p38MAPK通路,促进p53的合成,从而抑制高糖诱导的GMC增殖。 展开更多
关键词 糖尿病肾病 蛋白质P53 蛋白激酶类 肾小球系膜细胞 阿魏酸钠 P38丝裂原活化蛋白激酶
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肾脏纤维化的负调节因素 被引量：1
10
作者 石明隽 张国忠 《国外医学（泌尿系统分册）》 2005年第6期848-854,共7页
肾脏纤维化过程十分复杂,受到多种因素的作用,但总体上可以归结为两方面,一方面是促进纤维化的因素,为正调节因素;另一方面是抗纤维化的因素,为负调节因素。近年来,发现了一些肾脏纤维化的内源性负调节因素,比较公认的有肝细胞生长因子... 肾脏纤维化过程十分复杂,受到多种因素的作用,但总体上可以归结为两方面,一方面是促进纤维化的因素,为正调节因素;另一方面是抗纤维化的因素,为负调节因素。近年来,发现了一些肾脏纤维化的内源性负调节因素,比较公认的有肝细胞生长因子,骨形态发生蛋白,核心蛋白聚糖和过氧化物酶体增殖物激活受体γ等,本文旨在对这四种负调节因素及其作用机制的研究进展作一综述。 展开更多
关键词 肾硬化症 纤维变性 肝细胞生长因子
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转化生长因子β1和Snail1参与糖尿病大鼠肾小管上皮细胞向间充质细胞转变 被引量：11
11
作者 方开云 娄晶磊 +4 位作者 肖瑛 石明隽 桂华珍 郭兵 张国忠 《生理学报》 CAS CSCD 北大核心 2008年第1期125-134,共10页
本文旨在观察转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)和锌指转录因子Snail1在糖尿病(diabetes mellitus,DM)大鼠肾组织中的表达,并初步探讨它们与肾小管上皮细胞向间充质细胞转变的关系。链脲佐菌素(streptozotocin,S... 本文旨在观察转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)和锌指转录因子Snail1在糖尿病(diabetes mellitus,DM)大鼠肾组织中的表达,并初步探讨它们与肾小管上皮细胞向间充质细胞转变的关系。链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)诱发大鼠DM,按病程分为2、4、8、12、16、20、24周、16周胰岛素治疗(16wA)、20周胰岛素治疗(20wA)和24周胰岛素治疗(24wA)组(n=6)。其中胰岛素治疗组动物从第13周起用胰岛素控制血糖至正常水平,每一时点均设鼠龄匹配的正常对照组。测定各组血糖、24h尿蛋白、血肌酐(serumcreatinine,Scr)、肾脏指数。PAS染色光镜观察肾脏病理学改变。免疫组织化学检测肾脏Snail1、TGF-β1、α-平滑肌肌动蛋白(α-smoothmuscleactin,α-SMA)、E-钙黏素和纤连蛋白(fibronectin,FN)的表达;Westernblot检测肾皮质Snail1、TGF-β1和E-钙黏素蛋白表达。RT-PCR检测肾皮质Snail1和E-钙黏素mRNA表达。结果显示:(1)DM各组大鼠的血糖、24h尿蛋白、Scr、肾脏指数均较正常对照组明显升高(P<0.05,P<0.01),胰岛素治疗组大鼠上述指标均较DM组显著降低(P<0.01)。(2)TGF-β1和Snail1免疫组织化学阳性染色见于DM各组大鼠肾小管,正常对照组未见阳性表达,胰岛素治疗组大鼠弱阳性表达,并随治疗时间延长而减少。从16周开始在DM大鼠肾小管上皮细胞可见α-SMA蛋白阳性表达,胰岛素治疗组大鼠未见α-SMA蛋白表达;DM组大鼠E-钙黏素蛋白阳性染色明显少于正常对照组。(3)DM组大鼠肾皮质TGF-β1和Snail1蛋白以及Snail1mRNA表达较正常对照组显著增高(P<0.01),胰岛素治疗组大鼠则显著低于DM组(P<0.01);DM组E-钙黏素mRNA和蛋白表达与TGF-β1和Snail1呈相反变化。结果提示,TGF-β1和Snail1可能参与DM大鼠肾小管上皮细胞向间充质细胞转变,胰岛素治疗可抑制两者表达并阻断肾小管上皮细胞向间充质细胞转变。 展开更多
关键词 转化生长因子Β1 SNAIL1 E-钙黏素 Α-平滑肌肌动蛋白 糖尿病肾病 大鼠
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SnoN蛋白在糖尿病大鼠肾组织中的表达及其意义 被引量：19
12
作者 刘瑞霞 郭兵 +4 位作者 崔龙 石明隽 肖瑛 方开云 张国忠 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2008年第6期1188-1192,共5页
目的:动态观察核转录共抑制因子SnoN蛋白在糖尿病大鼠肾组织中的表达变化,探讨其在糖尿病肾病(DN)发病机制中的作用。方法:SD大鼠随机分为3组,分别为糖尿病2周(DM2)、4周(DM4)和8周(DM8)组,每组均设相应的正常对照,链脲佐菌素(STZ)复制... 目的:动态观察核转录共抑制因子SnoN蛋白在糖尿病大鼠肾组织中的表达变化,探讨其在糖尿病肾病(DN)发病机制中的作用。方法:SD大鼠随机分为3组,分别为糖尿病2周(DM2)、4周(DM4)和8周(DM8)组,每组均设相应的正常对照,链脲佐菌素(STZ)复制糖尿病大鼠模型;免疫组织化学法检测肾组织中SnoN、TGF-β1、Smad2/3、APC的表达;Western印迹法检测肾皮质SnoN蛋白的水平;生化方法测定血糖、血肌酐及24h尿蛋白量;光镜检查肾组织的形态改变。结果:Western印迹和免疫组化检测发现DM2大鼠肾组织中SnoN的表达与正常组相比差异无显著,DM4组明显减少(P<0.01),至8周时减少为正常对照组的42%。DM2组,大鼠肾小管上皮细胞中TGF-β1、Smad2/3、APC较正常组显著增多,并随病程进展而增加(P<0.01);DM4和DM8组,SnoN蛋白表达的减少与TGF-β1、Smad2/3、APC表达增多呈显著负相关(P<0.01)。结论:糖尿病大鼠肾脏TGF-β1表达增多,可能通过APC依赖的泛素化作用使SnoN蛋白降解,从而在DN的发病机制中起重要作用。 展开更多
关键词 转录共抑制因子SnoN 转化生长因子Β 蛋白质Smad2/3 糖尿病肾病
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锌指转录因子Snail1在糖尿病大鼠肾组织中的表达 被引量：11
13
作者 方开云 娄晶磊 +4 位作者 肖瑛 石明隽 桂华珍 郭兵 张国忠 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2008年第4期737-742,共6页
目的:观察锌指转录因子Snail1在糖尿病大鼠肾组织中的表达并探讨其与糖尿病肾病(DN)发生、发展的关系。方法:链脲佐菌素(STZ)诱发大鼠糖尿病(DM),分为2、4、8、12、16、20、24周以及16周A、20周A和24周A组,其中A组动物从第13周起用胰岛... 目的:观察锌指转录因子Snail1在糖尿病大鼠肾组织中的表达并探讨其与糖尿病肾病(DN)发生、发展的关系。方法:链脲佐菌素(STZ)诱发大鼠糖尿病(DM),分为2、4、8、12、16、20、24周以及16周A、20周A和24周A组,其中A组动物从第13周起用胰岛素控制血糖至正常水平,每个时点均设鼠龄匹配的正常对照组。测定各组血糖、24h尿蛋白、血肌酐(Scr)、肾脏指数。PAS染色光镜观察肾脏病理改变。免疫组化、RT-PCR方法检测肾皮质Snail1和纤连蛋白(FN)的蛋白及mRNA水平,Western blotting检测Snail1蛋白表达。结果:DM各组大鼠的血糖、24h尿蛋白、血肌酐、肾脏指数明显高于正常对照组(P<0.05,P<0.01),A组上述指标均明显低于DM组(P<0.05,P<0.01)。Snail1免疫组化阳性染色见于各组DM大鼠肾小管,正常对照组未见阳性表达,A组见弱阳性表达,并随治疗时间延长而减少。DM组肾皮质Snail1、FN蛋白和mRNA的表达水平高于正常对照组(P<0.01),而A组显著低于DM组(P<0.01)。Snail1与FN mRNA的表达水平呈显著正相关(P<0.01),Snail1蛋白表达水平与血糖、尿蛋白、血肌酐、肾脏指数亦呈正相关(P<0.01)。结论:Snail1基因和蛋白在DM大鼠肾组织过度表达,提示Snail1可能参与了DN的发生、发展机制。 展开更多
关键词 锌 转录因子SNAIL 1 纤连蛋白类 糖尿病肾病 大鼠
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丹芪合剂对DM大鼠肾小管BMP-7及其受体表达的影响 被引量：11
14
作者 肖瑛 石明隽 +2 位作者 桂华珍 郭兵 张国忠 《时珍国医国药》 CAS CSCD 北大核心 2009年第10期2495-2497,共3页
目的观察丹芪合剂和依那普利对糖尿病(DM)大鼠肾小管上皮细胞骨形态发生蛋白-7(BMP-7)及其受体ALK-3表达的影响,探讨丹芪合剂的药理机制。方法将SD大鼠分为正常对照组(A组)、糖尿病组(B组)、糖尿病丹芪合剂组(C组)和糖尿病依那普利组(D... 目的观察丹芪合剂和依那普利对糖尿病(DM)大鼠肾小管上皮细胞骨形态发生蛋白-7(BMP-7)及其受体ALK-3表达的影响,探讨丹芪合剂的药理机制。方法将SD大鼠分为正常对照组(A组)、糖尿病组(B组)、糖尿病丹芪合剂组(C组)和糖尿病依那普利组(D组)。以链脲佐菌素复制DM大鼠模型。于实验12周处死大鼠后测定相应生化指标和肾脏指数,PAS染色观察肾组织的形态结构变化;免疫组化检测肾小管上皮细胞BMP-7和FN蛋白的表达;RT-PCR方法检测肾皮质BMP-7和ALK-3 mRNA水平。结果①B组的血糖、甘油三酯和总胆固醇、血肌酐、肾脏指数均显著高于A组并出现明显的蛋白尿,C和D组上述指标除血糖外均明显低于B组。②免疫组化结果显示BMP-7蛋白高表达于A组肾小管上皮细胞胞浆,FN仅有少量表达;B组BMP-7蛋白的表达明显减少,FN表达却明显增多;C和D组肾小管上皮细胞BMP-7蛋白表达显著高于B组,但低于A组,同时FN的表达减少。③RT-PCR结果显示,与A组相比,B组肾皮质BMP-7表达明显减少,且ALK-3 mRNA未见表达,C和D组BMP-7及其受体ALK-3 mRNA表达均显著高于B组,D组ALK-3 mRNA表达甚至高于A组。结论丹芪合剂和依那普利可能通过促进内源性BMP-7及其受体ALK-3的表达,使FN的沉积减少,从而对糖尿病大鼠肾脏起保护作用。 展开更多
关键词 糖尿病肾病 骨形态发生蛋白-7 ALK-3 丹芪合剂 依那普利
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糖尿病小鼠肾组织中Notch1通过Akt/mTOR通路抑制自噬促进肾小管间质纤维化 被引量：10
15
作者 刘兴梅 张莹莹 +4 位作者 王圆圆 石明隽 肖瑛 张帆 郭兵 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2019年第12期2169-2174,共6页
目的:观察糖尿病小鼠肾脏组织中Notch1蛋白表达和自噬水平的变化对肾脏纤维化的影响,探讨糖尿病肾病中Notch1通过抑制自噬对肾小管间质纤维化的调控机制。方法:取db/m小鼠(正常对照组)和db/db小鼠(糖尿病组),每组各8只。饲养12周后处死... 目的:观察糖尿病小鼠肾脏组织中Notch1蛋白表达和自噬水平的变化对肾脏纤维化的影响,探讨糖尿病肾病中Notch1通过抑制自噬对肾小管间质纤维化的调控机制。方法:取db/m小鼠(正常对照组)和db/db小鼠(糖尿病组),每组各8只。饲养12周后处死小鼠,测定相应生化指标,免疫组化观察肾小管上皮细胞Notch1蛋白的表达部位,Western blot法检测小鼠肾组织Notch1、PTEN、p-Akt(Thr308)、Akt、p-mTOR(Ser2448)、mTOR、LC3、P62、Ⅰ型胶原(Col-I)和Ⅲ型胶原(Col-III)的蛋白水平变化。结果:与db/m小鼠比较,db/db小鼠的血糖、糖化血红蛋白、血肌酐、甘油三酯和总胆固醇明显增高(P<0.01);HE染色可见db/db小鼠的肾小管上皮细胞出现空泡样变性,间质中炎性细胞浸润,肾小管扩张;Masson染色可见db/db小鼠的肾脏组织中有大量胶原纤维样物质沉积于肾小球毛细血管腔内和肾间质,肾小管结构排列紊乱。Western blot结果显示db/db小鼠的肾组织中Notch1、P62、p-mTOR(Ser2448)、p-Akt(Thr308)、Col-I和Col-III的蛋白水平明显增加(P<0.01),PTEN的蛋白表达显著降低(P<0.01),LC3-Ⅱ的蛋白表达减少(P<0.05),总的mTOR和Akt蛋白水平的差异无统计学显著性。结论:糖尿病db/db小鼠肾脏组织中的Notch1蛋白表达增加,PTEN蛋白表达减少,Akt/mTOR通路活性升高,自噬受到抑制,这些变化促进了肾脏纤维化病变发生发展。 展开更多
关键词 糖尿病肾病 自噬 NOTCH1蛋白 肾纤维化 Akt/mTOR信号通路
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氧化苦参碱对糖尿病大鼠肾组织TLR4及炎症因子表达的影响 被引量：15
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作者 肖瑛 曾令萍 +3 位作者 张莹莹 王圆圆 石明隽 郭兵 《中国现代医学杂志》 CAS 2018年第5期11-17,共7页
目的通过观察氧化苦参碱(OM)对糖尿病(DM)大鼠肾组织Toll样受体4(TLR4)及炎症因子表达的影响,探讨OM抗炎、抗纤维化的可能机制。方法采用链脲佐菌素复制大鼠DM模型,随机分为糖尿病组(DM组)和氧化苦参碱干预组(OM组),每组8只大鼠。OM组... 目的通过观察氧化苦参碱(OM)对糖尿病(DM)大鼠肾组织Toll样受体4(TLR4)及炎症因子表达的影响,探讨OM抗炎、抗纤维化的可能机制。方法采用链脲佐菌素复制大鼠DM模型,随机分为糖尿病组(DM组)和氧化苦参碱干预组(OM组),每组8只大鼠。OM组大鼠从模型复制成功次日起给予OM 75 mg/(kg·d)灌胃,同时设正常对照组(NC组)(8只大鼠)。16周后处死大鼠,观察肾组织病理学改变,采用免疫组织化学法和Western blot检测各组大鼠肾组织TLR4、蛋白激酶Cα(PKCα)及胶原蛋白Ⅳ的表达,酶联免疫吸附法检测各组大鼠肾组织匀浆中炎症因子白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF-α)的表达。结果与NC组相比,DM组大鼠体重减轻,血糖和24 h尿蛋白升高(P<0.05);肾组织TLR4、PKCα及胶原蛋白Ⅳ表达增多(P<0.05);炎症因子IL-6和TNF-α表达增多(P<0.05)。与DM组相比,OM组大鼠体重逐渐增加,血糖和24 h尿蛋白降低(P<0.05);TLR4、PKCα及胶原蛋白Ⅳ表达下调(P<0.05);炎症因子IL-6和TNF-α表达下调(P<0.05)。结论 OM可下调DM大鼠肾组织TLR4的表达,减少炎症因子的表达和细胞外基质的沉积,从而缓解DN纤维化病变的发生、发展,其机制可能与抑制PKCα蛋白的表达有关。 展开更多
关键词 糖尿病肾病 TOLL样受体4 氧化苦参碱 蛋白激酶CΑ
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氧化苦参碱抑制高糖诱导的大鼠肾小管上皮-间充质转化及其机制研究 被引量：8
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作者 刘丽荣 李霜 +3 位作者 王圆圆 石明隽 肖瑛 郭兵 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2013年第12期2152-2159,共8页
目的:探讨氧化苦参碱(OM)对高糖诱导的大鼠肾小管上皮-间充质转化(EMT)的抑制作用及其可能机制。方法:体外培养大鼠近端肾小管上皮NRK52E细胞,随机分为:对照组、高糖组、高糖+OM不同浓度组和高糖+0.50 g/L OM动态观察组。采用real-time ... 目的:探讨氧化苦参碱(OM)对高糖诱导的大鼠肾小管上皮-间充质转化(EMT)的抑制作用及其可能机制。方法:体外培养大鼠近端肾小管上皮NRK52E细胞,随机分为:对照组、高糖组、高糖+OM不同浓度组和高糖+0.50 g/L OM动态观察组。采用real-time PCR和Western blotting方法检测转化生长因子β1(TGF-β1)、Smad7、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、E-钙黏素(E-cadherin)mRNA和蛋白的表达。结果:(1)与对照组相比,高糖组TGF-β1、α-SMA mRNA和蛋白表达水平均进行性增高,Smad7蛋白表达进行性降低,E-cadherin mRNA和蛋白表达进行性降低,呈时间依赖性(P<0.05),而Smad7 mRNA表达进行性增高(P<0.05);(2)与高糖组相比,高糖+OM不同浓度组随OM剂量增加,TGF-β1、α-SMA mRNA和蛋白表达均逐渐降低,Smad7蛋白表达水平逐渐增高,Ecadherin mRNA和蛋白表达水平逐渐增高,且呈剂量依赖性(P<0.05),而Smad7 mRNA表达无明显差异;(3)与高糖组相比,高糖+0.50 g/L OM动态观察组TGF-β1、α-SMA mRNA和蛋白表达持续降低,Smad7蛋白表达持续增高,E-cadherin mRNA和蛋白表达持续增高(P<0.05),而Smad7 mRNA表达无明显差异。结论:OM可抑制高糖诱导的NRK52E细胞发生EMT,其机制可能与OM下调TGF-β1表达及上调Smad7蛋白表达,进而抑制TGF-β1/Smads信号通路的致纤维化效应有关。 展开更多
关键词 氧化苦参碱 NRK52E细胞 转化生长因子Β1 SMAD7蛋白 上皮-间充质转化
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胰岛素控制血糖对糖尿病大鼠肾组织Smad7表达及纤维化病变的影响 被引量：9
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作者 王圆圆 李霜 +6 位作者 刘丽荣 苏博 石磊 石明隽 肖瑛 张国忠 郭兵 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2013年第1期43-49,共7页
目的:观察胰岛素控制糖尿病大鼠血糖后是否能上调肾组织Smad7的表达,减轻或延缓糖尿病肾病(DN)肾纤维化病变的发生发展。方法:链脲菌素复制大鼠糖尿病模型,随机分为糖尿病组(DM组)和胰岛素治疗组(INS组)(n=8);INS组于成模13周起用胰岛... 目的:观察胰岛素控制糖尿病大鼠血糖后是否能上调肾组织Smad7的表达,减轻或延缓糖尿病肾病(DN)肾纤维化病变的发生发展。方法:链脲菌素复制大鼠糖尿病模型,随机分为糖尿病组(DM组)和胰岛素治疗组(INS组)(n=8);INS组于成模13周起用胰岛素将血糖控制在4～7 mmol/L;同时设正常对照组(NC组)(n=8)。17周处死大鼠,检测相应生化指标,观察胰腺和肾组织病理学改变,免疫组化和Western blotting检测各组大鼠肾组织组织转化生长因子β1(transforming growth factorβ1,TGF-β1)、Smad泛素化调节因子2(Smad ubiquitin regulatory factor 2,Smurf2)、Smad7、E-钙黏蛋白(E-cadherin)、α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)、层连蛋白(fibronectin,FN)和胶原蛋白Ⅰ(collagenⅠ)的蛋白表达。结果:与NC组比较,DM组大鼠体重显著减轻,24 h尿蛋白、血糖和甘油三酯显著升高(P<0.05),病理检查显示胰岛被破坏,肾组织TGF-β1、Smurf2、α-SMA、FN和collagenⅠ蛋白的表达均显著增加(P<0.05),并伴有肾小管Smad7和E-cadherin的表达减少(P<0.05);而经胰岛素控制血糖后,INS组大鼠较DM组体重逐渐增加,24 h尿蛋白和血糖均显著降低(P<0.05),肾纤维化病变明显改善,TGF-β1、Smurf2、α-SMA、FN和collagenⅠ蛋白的表达均显著减少(P<0.05),Smad7和E-cadherin的表达显著上调(P<0.05)。结论:控制血糖能恢复糖尿病大鼠肾组织Smad7蛋白表达水平,减少细胞外基质的沉积,延缓DN的纤维化进展,其机制可能与肾组织中TGF-β1和Smurf2表达降低、Smad7蛋白的泛素化降解减少有关。 展开更多
关键词 糖尿病肾病 转化生长因子β SMAD7 胰岛素
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糖尿病大鼠肾组织中PTEN/AKT/mTOR通路对自噬的调控作用 被引量：15
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作者 吴德佩 肖瑛 +4 位作者 张莹莹 曾令萍 石明隽 王圆圆 郭兵 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2016年第11期2015-2019,共5页
目的:观察糖尿病大鼠肾组织中PTEN和自噬水平的变化,探讨糖尿病肾病中PTEN/AKT/m TOR通路对自噬的调控机制。方法:将SD大鼠随机分为正常对照组(NC组)和糖尿病组(DM组),每组各8只。用链脲佐菌素复制DM大鼠模型。于成模后10周处死大鼠后... 目的:观察糖尿病大鼠肾组织中PTEN和自噬水平的变化,探讨糖尿病肾病中PTEN/AKT/m TOR通路对自噬的调控机制。方法:将SD大鼠随机分为正常对照组(NC组)和糖尿病组(DM组),每组各8只。用链脲佐菌素复制DM大鼠模型。于成模后10周处死大鼠后测定相应生化指标和肾脏指数,免疫组化观察肾小管上皮细胞PTEN蛋白的表达部位;Western blotting法检测肾组织LC3、PTEN及PTEN/AKT/m TOR通路的变化;realtime PCR检测肾组织PTEN的mRNA表达水平。结果:DM组的血糖、24 h尿蛋白量和肾脏指数均显著高于NC组(P<0.05)。与NC组相比,DM组大鼠肾组织的LC3I和LC3II水平明显降低(P<0.05)。PTEN主要分布于肾小管上皮细胞中,DM组PTEN蛋白的表达水平明显低于NC组(P<0.05)。DM大鼠肾组织中,PTEN/AKT/m TOR通路的活性增高。结论:糖尿病大鼠肾脏组织中细胞自噬水平下降,而参与自噬调控的PTEN/AKT/m TOR通路活性升高,提示其自噬水平的变化可能受到PTEN/AKT/m TOR通路的调节。 展开更多
关键词 自噬 糖尿病肾病 PTEN/AKT/mTOR信号通路
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p38MAPK介导高糖下调肾小管上皮细胞表达BMP-7 被引量：8
20
作者 肖瑛 方开云 +4 位作者 石明隽 刘瑞霞 桂华珍 郭兵 张国忠 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2010年第9期1759-1763,共5页
目的:观察高糖环境中培养的原代肾小管上皮细胞骨形态发生蛋白-7(BMP-7)表达及p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)信号通路的作用。方法:原代培养大鼠肾小管上皮细胞,随机分为正常对照组、高糖组、p38MAPK阻断剂SB202190+高糖组和高渗组,处... 目的:观察高糖环境中培养的原代肾小管上皮细胞骨形态发生蛋白-7(BMP-7)表达及p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)信号通路的作用。方法:原代培养大鼠肾小管上皮细胞,随机分为正常对照组、高糖组、p38MAPK阻断剂SB202190+高糖组和高渗组,处理72h后收集贴壁细胞,免疫细胞化学检测BMP-7和纤维连接蛋白(FN)表达;Westernblotting检测p38MAPK和磷酸化p38MAPK(p-p38MAPK)的表达;RT-PCR法检测BMP-7和FNmRNA水平。结果:正常对照组肾小管上皮细胞BMP-7主要表达于细胞浆,有少量总p38MAPK与FN表达,未见p-p38MAPK;高糖状态激活了p38MAPK,p-p38MAPK蛋白表达明显增加,FN的表达也明显增多而BMP-7的表达显著减少;与SB202190共同培养72h后,p-p38MAPK的表达较高糖组减少约80%,BMP-7的表达却被显著上调,而FN的表达减少。高渗组与正常对照组比较无明显差异。结论:高糖状态下肾小管上皮细胞BMP-7蛋白和mRNA均减少,阻断p38MAPK信号通路可促进内源性BMP-7增多,提示p38MAPK可能参与高糖下调肾小管上皮细胞BMP-7的表达。 展开更多
关键词 骨形态发生蛋白质-7 P38MAPK 糖尿病肾病 大鼠
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