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食蟹猴重复给予溶瘤病毒药物HSV-1/hPD-1的毒性研究
1
作者 王欣 田超 +8 位作者 赵锐 孙立 潘东升 屈哲 苗玉发 李路路 王田田 李劲风 耿兴超 《中国药事》 CAS 2024年第4期393-400,共8页
目的:考察食蟹猴重复给予溶瘤病毒药物HSV-1/hPD-1后的体内毒性,探索安全剂量范围,为后续临床试验提供参考信息。方法:30只食蟹猴随机分成3组,包括溶媒对照组和低、高剂量(1.0×10^(8)、4.0×10^(8)pfu)组,每组10只,雌雄各半。... 目的:考察食蟹猴重复给予溶瘤病毒药物HSV-1/hPD-1后的体内毒性,探索安全剂量范围,为后续临床试验提供参考信息。方法:30只食蟹猴随机分成3组,包括溶媒对照组和低、高剂量(1.0×10^(8)、4.0×10^(8)pfu)组,每组10只,雌雄各半。采用肌肉注射给药,每周给药2次,连续给药6周,恢复期8周。试验期间,每天观察动物的临床症状和摄食量,每次给药后1~2天观察注射部位症状,每周称量体重。分别在检疫期、首次给药后、给药期结束、恢复期结束的不同时间点进行安全药理(体温、血压、心电图)测定、临床病理(血液学、血凝、血清生化、尿生化)检查、免疫学(T淋巴细胞、细胞因子、免疫原性)测定、组织病理学检查和脏器称重。结果:给药后,动物未见异常症状、注射部位刺激性、体重和摄食量改变,未见安全药理和临床病理指标有意义的变化。与溶媒对照组比较,第41天,低剂量会引起动物CD3^(+)CD4^(+)T细胞比例升高,高剂量未见明显变化。第13至97天,低、高剂量均能引起动物产生抗载体结合抗体、抗抗体,以及个别动物检出hPD-1表达产物。证明药物在体内产生免疫活性和介导免疫原性。组织病理学检查显示,给药期结束时,低、高剂量组动物注射部位极轻度至中度混合细胞浸润,高剂量组动物坐骨神经极轻度髓鞘/轴突变性;恢复期结束时注射部位病变减为极轻度,坐骨神经病变未见恢复趋势。低、高剂量组动物未见组织脏器重量改变。结论:食蟹猴重复给予溶瘤病毒药物HSV-1/hPD-1后,动物体内耐受良好,受试物未见毒性反应剂量(NOAEL)是1.0×10^(8)pfu。上述研究结果为药物开展临床试验提供了数据支持。 展开更多
关键词 溶瘤病毒 基因治疗 食蟹猴 重复给药毒性 生物分布 免疫原性 PD-1抗体
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N-亚硝基布美他尼SD大鼠体内致突变性风险研究
2
作者 文海若 黄勤 +6 位作者 韩素芹 姜华 秦超 石皓琨 赵婷婷 耿兴超 汪祺 《中国药物警戒》 2024年第3期307-312,318,共7页
目的评价布美他尼杂质N-亚硝基布美他尼的体内致突变风险和肝细胞DNA损伤风险。方法SD大鼠随机分为6组,分别为:溶媒对照组(溶媒为0.5%羧甲基纤维素钠),N-亚硝胺布美他尼100、300、1000 mg·kg^(-1)剂量组,阳性对照组1[N-乙基-N-亚... 目的评价布美他尼杂质N-亚硝基布美他尼的体内致突变风险和肝细胞DNA损伤风险。方法SD大鼠随机分为6组,分别为:溶媒对照组(溶媒为0.5%羧甲基纤维素钠),N-亚硝胺布美他尼100、300、1000 mg·kg^(-1)剂量组,阳性对照组1[N-乙基-N-亚硝基脲(ENU),40 mg·kg^(-1)]、阳性对照组2[甲磺酸乙酯(EMS),200 mg·kg^(-1)]。2个阳性对照组均为每组6只动物,其余每组12只动物。大鼠连续14 d经口灌胃给予受试物N-亚硝胺布美他尼。首次给药后约14 d和约28 d后采集外周血用于Pig-a基因突变率检测,末次给药后约3 h取肝细胞开展彗星试验。结果试验期间给予N-亚硝基布美他尼未导致异常临床症状和动物体重及摄食量改变。100、300、1000 mg·kg^(-1)剂量组动物肝细胞平均tail%DNA值(平均数/中位数)分别为2.90±0.38/2.34±0.46、3.58±0.27/2.87±0.51、3.45±0.59/2.21±1.44,与溶媒对照组相应数值相比未见差异,且无明显剂量效应相关性。首次给药后14 d,100、300、1000 mg·kg^(-1)剂量组动物平均RBC^(CD59-)和RET^(CD59-)百万分之发生率(RBC^(CD59-)百万分之发生率/RET^(CD59-)百万分之发生率)分别为2.9±1.6/1.2±0.8、2.8±2.4/1.3±1.5、2.4±1.0/1.3±1.5;首次给药后28 d,100、300、1000 mg·kg^(-1)剂量组动物RBC^(CD59-)百万分之发生率/RET^(CD59-)百万分之发生率分别为5.1±1.5/2.2±0.6、4.3±1.5/3.5±3.6、4.8±2.4/2.5±2.7。上述数值与相同时间点溶媒对照组相比均未见差异,且经统计学分析未见剂量效应相关性。结论连续经口给予N-亚硝基布美他尼14 d,SD大鼠的最大耐受量高于1000 mg·kg^(-1),未检出外周血基因突变风险和肝细胞DNA损伤风险。研究数据可为药品中遗传毒性杂质的合理监管和含N-亚硝基杂质药物的安全使用提供数据支持。 展开更多
关键词 N-亚硝基布美他尼 致突变性 遗传毒性 SD大鼠 Pig-a基因突变试验 彗星试验 灌胃
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溶瘤病毒药物HSV-1/hPD-1在食蟹猴体内生物分布研究
3
作者 王欣 孙立 +6 位作者 王超 李路路 王三龙 刘家家 田超 李小鹏 耿兴超 《中国药物警戒》 2023年第1期12-18,共7页
目的拟建立检测溶瘤病毒药物HSV-1/hPD-1在小鼠和食蟹猴各组织器官中生物分布的实时定量核酸扩增检测(q PCR)试验方法,并利用该方法对食蟹猴重复给药毒性研究中伴随生物分布(含排泄)研究收集的样本进行检测。方法针对药物的特异性基因序... 目的拟建立检测溶瘤病毒药物HSV-1/hPD-1在小鼠和食蟹猴各组织器官中生物分布的实时定量核酸扩增检测(q PCR)试验方法,并利用该方法对食蟹猴重复给药毒性研究中伴随生物分布(含排泄)研究收集的样本进行检测。方法针对药物的特异性基因序列,设计合成引物对和探针,摸索适宜的PCR反应条件,构建检测用标准曲线并进行方法学验证。对食蟹猴重复给药HSV-1/hPD-1长毒试验中收集的组织脏器,包括血液、性腺(睾丸/附睾或子宫/卵巢)、肾、肝脏、肺、心脏、脑、脾脏、肠系膜淋巴结、腹股沟淋巴结、注射部位、泪腺、唾液腺、背根神经节、尿、粪进行qPCR检测,测定药物在各组织器官中拷贝数。结果成功建立标准曲线pMD18T-1093,可用于定量检测药物在小鼠或食蟹猴基因组中分布拷贝数,是通用型标准曲线。食蟹猴组织检测结果显示,药物主要分布在给药部位,少量分布至肺、脑,经过尿液排泄至体外,在其他组织脏器无分布。靶器官分布数量呈剂量依赖性增加,会伴随时间延长减少至消除,不会在体内蓄积。脑组织检出药物分布不排除与样本污染有关。结论本研究成功建立了在非临床阶段开展生物分布研究的检测技术方法。试验方法的建立过程和研究思路对于其他基因治疗药物开展生物分布研究具有一定的借鉴意义。 展开更多
关键词 溶瘤病毒 基因治疗 生物分布 实时定量核酸扩增检测技术 重复给药毒性 安全性评价 食蟹猴
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基因治疗药物AAV5-脂蛋白脂酶变异体临床前神经系统安全性评价
4
作者 李芊芊 夏艳 +9 位作者 侯田田 王超 石茜茜 马雪梅 刘子洋 张颖丽 吴小兵 王三龙 刘国庆 耿兴超 《中国药物警戒》 2023年第1期34-39,共6页
目的通过评价AAV5-脂蛋白脂酶变异体(GC304)腺相关病毒注射液对C57BL/6N小鼠中枢神经系统的影响,以确定受试物可能关系到人的安全性问题。方法共使用40只小鼠,雌雄各半,分别单次尾静脉给予溶媒对照、1.0×10^(13)、5×10^(13)、... 目的通过评价AAV5-脂蛋白脂酶变异体(GC304)腺相关病毒注射液对C57BL/6N小鼠中枢神经系统的影响,以确定受试物可能关系到人的安全性问题。方法共使用40只小鼠,雌雄各半,分别单次尾静脉给予溶媒对照、1.0×10^(13)、5×10^(13)、1.5×10^(14)vg·kg^(-1)GC304腺相关病毒注射液,采用功能观测组合试验方法(FOB),分别在给药前和给药后1、4、24、48、96 h,7、14 d观察小鼠运动功能、感觉功能、自主活动等行为,评价受试物对小鼠中枢神经系统的影响,并在给药后第14天检测血清TG、白蛋白和总蛋白改变。结果本研究前期,采用荧光定量PCR方法检测小鼠脑中目的基因(LPL),其结果显示给予1.5×10^(14)vg·kg^(-1)GC3042周后,仍可在脑区内检测到目的基因(LPL)的拷贝数,基于上述数据开展了GC304行为学检测,其结果显示给予GC304后,可引起与药理作用相关的甘油三酯的明显降低,但在给药后2周内,GC304各剂量组动物笼内观察、手持观察、开放场观察、反射评价各指标均未见明显异常。结论GC304可进入脑区,且给药后14 d内,目的基因在脑区内仍有少量分布,但其不会诱导产生神经毒性,为临床用药提供了参考。 展开更多
关键词 基因治疗 AAV5-脂蛋白脂酶变异体(GC304) 功能观测组合试验方法 LPL 神经毒性 安全性 小鼠
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基于FMECA的LIMS风险评估在药物安全性评价流程中的应用研究
5
作者 张曦 刘晓萌 +3 位作者 赵曼曼 于连东 耿兴超 谢寅 《中国药事》 2023年第12期1421-1430,共10页
目的:探讨药物安全评价研究机构对实验室信息管理系统(LIMS)实施风险评估的方法,并基于评估结果制定措施降低风险,确保研究质量。方法:采用“故障模式、影响和危害性分析”(FMECA)方法,对LIMS实施整体的风险评估。首先确定风险评估的目... 目的:探讨药物安全评价研究机构对实验室信息管理系统(LIMS)实施风险评估的方法,并基于评估结果制定措施降低风险,确保研究质量。方法:采用“故障模式、影响和危害性分析”(FMECA)方法,对LIMS实施整体的风险评估。首先确定风险评估的目的、范围、依据和评估工具,并建立风险评估组织,根据风险评估流程对LIMS实施的整体合规性风险评估过程进行梳理。结果与结论:通过对系统实施的整体合规性评估明确了风险来源,发现了会影响研究质量的风险,并制定了降低风险措施以保证系统的整体合规要求,进一步提升了药物安全评价研究的数据质量。FMECA方法可应用在用于药物安全性评价研究流程中的LIMS,对提升数据质量有很好的帮助。 展开更多
关键词 数据质量 计算机化系统 风险评估 实验室信息管理系统
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杂质5-羟甲基糠醛及其二聚体和代谢产物遗传毒性研究 被引量：1
6
作者 林铌 叶倩 +3 位作者 耿兴超 王雪 靳洪涛 文海若 《中国药物警戒》 2023年第2期157-162,共6页
目的 评价杂质单体5-羟甲基糠醛(5-hydroxymethylfurfural,5-HMF)、其二聚体5,5’-二甲酰基呋喃二甲醚[5,5’-oxydimethylenebis(2-furfural),OMBF]及单体代谢产物5-磺基氧甲基糠醛(5-sulfooxymethylfurfural,5-SMF)的潜在遗传毒性。方... 目的 评价杂质单体5-羟甲基糠醛(5-hydroxymethylfurfural,5-HMF)、其二聚体5,5’-二甲酰基呋喃二甲醚[5,5’-oxydimethylenebis(2-furfural),OMBF]及单体代谢产物5-磺基氧甲基糠醛(5-sulfooxymethylfurfural,5-SMF)的潜在遗传毒性。方法 采用定量构效关系计算机模型(Q)SAR技术(包括Derek和Sarah模型)预测杂质5-HMF、OMBF和5-SMF的遗传毒性,进一步采用细菌回复突变试验(Ames试验)进行验证。在Ames试验中,用6种组氨酸营养缺陷型(his-)鼠伤寒沙门氏菌分别与不同浓度的5-HMF、OMBF和5-SMF在有/无代谢活化系统混合液(小鼠、大鼠和人S9 mix)条件下孵育48 h,通过比较不同菌株实验组与溶媒对照组相比回复菌落数的倍数关系,来判定结果。结果 Derek预测5-HMF和5-SMF致突变风险为可疑阳性,OMBF为阴性;Sarah预测5-HMF和5-SMF致突变风险均为阳性,OMBF为可疑阳性。Ames试验结果表明,5-HMF和OMBF仅在大鼠肝S9代谢活化后,导致回复突变菌落数呈弱阳性。5-SMF在非代谢活化及在小鼠、大鼠和人肝S9代谢活化后回复突变菌落数呈阳性。结论 5-HMF和OMBF仅在大鼠肝酶代谢活化系统条件下,具有潜在致突变性;5-SMF在有/无代谢活化系统条件下,均具有潜在致突变性。因此,杂质单体5-HMF、二聚体OMBF及单体代谢产物5-SMF均具有潜在遗传毒性,为2类遗传毒性杂质,对于可能长期暴露的人群,为保障用药安全,建议对3种杂质进行限量。 展开更多
关键词 5-羟甲基糠醛 5 5’-二甲酰基呋喃二甲醚 5-磺基氧甲基糠醛 遗传毒性杂质 定量构效关系 致突变性 AMES试验
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基因治疗药物AAV5-脂蛋白脂酶变异体在小鼠体内的毒性研究
7
作者 侯田田 马思思 +8 位作者 吴小兵 霍桂桃 潘东升 王超 夏艳 刘艺 周晓冰 刘国庆 耿兴超 《中国药物警戒》 2023年第1期19-26,共8页
目的评估基因治疗药物AAV5-脂蛋白脂酶变异体(GC304)在小鼠体内的毒性。方法(1)急性毒性研究中,40只C57BL/6N小鼠随机分为2组,分别为溶媒组和受试物组,单次尾静脉注射后,进行连续15 d临床症状观察、体重和摄食量测定,于第15天剖检。(2)... 目的评估基因治疗药物AAV5-脂蛋白脂酶变异体(GC304)在小鼠体内的毒性。方法(1)急性毒性研究中,40只C57BL/6N小鼠随机分为2组,分别为溶媒组和受试物组,单次尾静脉注射后,进行连续15 d临床症状观察、体重和摄食量测定,于第15天剖检。(2)长期毒性研究中,440只小鼠随机分为4组,分别设置溶媒组,受试物低剂量组(1×10^(13)vg·kg^(-1))、中剂量组(5×10^(13)vg·kg^(-1))和高剂量组(1.5×10^(14)vg·kg^(-1)),单次尾静脉注射后,对动物体重、摄食量、血液学、血清生化、免疫毒性及免疫原性等毒性指标进行测定。给药后4周和6个月时解剖,动物进行组织病理学检查,并在2、4周,3、6个月采用q PCR的方法检测GC304在动物各个脏器的分布和表达情况。结果(1)急性毒性研究中,动物临床症状、体重、摄食量未见异常,未见与GC304相关的大体病理学改变。(2)长期毒性研究中,动物临床症状、体重、摄食量、细胞因子和T淋巴细胞亚群未见与GC304相关的明显异常。GC304能够降低血浆中甘油三酯以及与抗药抗体相关的白蛋白/球蛋白比值下降,能够诱导抗AAV5结合抗体和中和抗体的产生,并持续至给药后6个月。给予GC304后,未检测到抗脂蛋白脂肪酶(LPL)抗体。组织病理学结果显示,小鼠给药后4周,注射部位出现与药物相关的炎性细胞浸润,至给药后6个月可见恢复。与药物相关的改变为脾脏生发中心活跃伴易染体巨噬细胞增多、腹股沟淋巴结生发中心活跃伴易染体巨噬细胞增多。qPCR检测结果显示,GC304在小鼠外周血及脏器广泛分布和表达,但在肝脏中分布和表达显著高于其他脏器。结论C57BL/6N小鼠单次静脉给予GC304后,主要在肝脏中表达和分布,并且动物耐受性良好,未见明显毒性反应,为该药物进入临床试验提供参考。 展开更多
关键词 基因治疗 AAV5-脂蛋白脂酶变异体 毒性研究 小鼠
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基因治疗药物AAV5-脂蛋白脂酶变异体在食蟹猴体内的毒性研究
8
作者 侯田田 夏艳 +10 位作者 潘东升 霍桂桃 马雪梅 刘子洋 孙立 刘艺 闫建奥 吴小兵 周晓冰 刘国庆 耿兴超 《中国药物警戒》 2023年第1期27-33,共7页
目的评估基因治疗药物AAV5-脂蛋白脂酶变异体(GC304)在食蟹猴体内的毒性。方法30只食蟹猴,分为溶媒对照组(静脉注射溶媒)、GC304低剂量组(3×10^(13)vg·kg^(-1))和高剂量组(1×10^(14)vg·kg^(-1))。试验期间,所有动... 目的评估基因治疗药物AAV5-脂蛋白脂酶变异体(GC304)在食蟹猴体内的毒性。方法30只食蟹猴,分为溶媒对照组(静脉注射溶媒)、GC304低剂量组(3×10^(13)vg·kg^(-1))和高剂量组(1×10^(14)vg·kg^(-1))。试验期间,所有动物进行临床症状和注射部位观察,每周进行摄食量和体重测定。在给药前后不同时间点进行免疫原性检测(包含抗AAV5结合抗体、中和抗体及抗LPL结合抗体)、血液学、血清生化、血凝和尿生化检查,并同时进行T淋巴细胞分型、细胞因子、心电、血压、体温和眼科检查。给药后4周和6个月解剖,动物进行大体观察、脏器称重和组织病理学检查,同时进行GC304的生物分布研究及表达产物测定,并在不同时间点对血液中目的基因DNA进行检测。结果受试物对食蟹猴临床症状、注射部位、体重、摄食量、眼睛各项指标、体温、血压、心电图、血凝、血清生化、T淋巴细胞分型、尿液、细胞因子、脏器重量等指标未见影响。高剂量组动物给药后4周血小板下降。与给予受试物相关的组织病理学改变为脾脏和腹股沟淋巴结生发中心活跃伴易染体巨噬细胞增多。低剂量和高剂量均可引起食蟹猴产生抗AAV5结合与中和抗体,给药后6个月2种抗体仍维持在较高的水平,但未见明显的剂量-效应关系。给予GC304后,未显著诱导食蟹猴产生抗LPL抗体。qPCR检测结果显示,受试物在食蟹猴外周血及脏器广泛分布和表达,但主要集中在肝脏。结论食蟹猴单次静脉给予GC304,动物耐受性良好,未见明显毒性反应,且主要在肝脏中分布和表达,为该药物进入临床试验提供参考。 展开更多
关键词 基因治疗 AAV5-脂蛋白脂酶变异体(GC304) 食蟹猴 毒性研究
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溶瘤病毒药物的研究进展
9
作者 周鹏博 周晓冰 +1 位作者 黄瑛 耿兴超 《中国药物警戒》 2023年第1期7-11,39,共6页
目的进一步了解溶瘤病毒及其药物,为后续溶瘤病毒药物安全性评价提供参考。方法总结并分析近年来关于溶瘤病毒作用机制、相关药物临床研究及其联合疗法的研究进展。结果目前共有Rigvir(ECHO-7病毒)、安柯瑞(重组人5型腺病毒)、T-Vec(单... 目的进一步了解溶瘤病毒及其药物,为后续溶瘤病毒药物安全性评价提供参考。方法总结并分析近年来关于溶瘤病毒作用机制、相关药物临床研究及其联合疗法的研究进展。结果目前共有Rigvir(ECHO-7病毒)、安柯瑞(重组人5型腺病毒)、T-Vec(单纯疱疹病毒)、Delytact(单纯疱疹病毒)4款溶瘤病毒类药物上市,均具有良好的疗效。并且随着生物技术的发展,溶瘤病毒制备策略更加多样有效。结论溶瘤病毒疗法具有杀伤效率高、靶向性好、不良反应小、多种杀伤肿瘤途径避免耐药性和成本低廉等诸多优点,有望成为新型肿瘤治疗策略。 展开更多
关键词 溶瘤痘苗病毒 溶瘤疱疹病毒 溶瘤腺病毒 RNA溶瘤病毒 联合疗法
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雷公藤甲素对Wistar大鼠免疫毒性相关基因表达的影响 被引量：6
10
作者 耿兴超 洪敏 +4 位作者 宋莹 林志 张亮 李波 王军志 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2012年第6期870-875,共6页
目的应用基因芯片技术研究雷公藤甲素对大鼠胸腺全基因表达谱的影响,从基因水平探讨雷公藤甲素引起免疫抑制毒性的潜在分子作用机制。方法 Wistar大鼠,连续28 d ig给予雷公藤甲素0.5和1.0 mg·kg-1以及环孢素A 20 mg·kg-1(阳... 目的应用基因芯片技术研究雷公藤甲素对大鼠胸腺全基因表达谱的影响,从基因水平探讨雷公藤甲素引起免疫抑制毒性的潜在分子作用机制。方法 Wistar大鼠,连续28 d ig给予雷公藤甲素0.5和1.0 mg·kg-1以及环孢素A 20 mg·kg-1(阳性对照),进行T细胞依赖抗体反应检测、免疫器官组织病理学检查和胸腺组织基因芯片实验。结果与溶媒对照组相比,雷公藤甲素0.5和1.0 mg·kg-1组和环孢素A组大鼠血清中T细胞依赖抗体应答水平均受到了显著抑制。组织病理学检查发现,雷公藤甲素1.0 mg·kg-1使胸腺皮髓质淋巴细胞数量轻度减少,环孢素A使胸腺髓质皮质化。基因芯片检测结果显示,雷公藤甲素1.0 mg·kg-1给药第7天引起422个显著差异表达基因,其基因功能主要涉及DNA依赖的细胞转录调节、核转运、微管蛋白复合体装配、核小体装配、线粒体DNA转录、氨基酸转运和线粒体DNA复制等。KEGG通路分析发现差异表达基因主要参与移植排斥和自身免疫性疾病等多个与免疫抑制相关的基因表达调控途径。结论雷公藤甲素1.0 mg·kg-1能够引起大鼠胸腺基因表达谱的显著性改变,其免疫毒性的主要机制可能是通过下调免疫毒性相关基因的表达,抑制淋巴细胞的增殖。 展开更多
关键词 雷公藤内酯 胸腺 免疫 毒性作用 基因表达谱
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三种注射用新辅料对Beagle犬类过敏及过敏反应研究 被引量：5
11
作者 耿兴超 张琳 +5 位作者 宋莹 杨锐 涂家生 黄芝瑛 孙会敏 李波 《中国药事》 CAS 2011年第7期640-642,669,共4页
目的研究3种注射用新辅料乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)、乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)和羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)能否引起Beagle犬产生类过敏或过敏反应,为临床研究和应用提供依据。方法使用Beagle犬于1、3、5d致敏共3次... 目的研究3种注射用新辅料乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)、乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)和羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)能否引起Beagle犬产生类过敏或过敏反应,为临床研究和应用提供依据。方法使用Beagle犬于1、3、5d致敏共3次,末次致敏后第14d激发。观察给药后反应症状,检测常规血液学指标、血浆中组胺、IgE、IgG和IgM含量。结果上述各项指标在首次给药后和激发日激发后均未见明显异常改变。结论 PLGA、mPEG-PDLLA和HP-β-CD在本实验剂量下不能引起Beagle犬产生类过敏或过敏反应。 展开更多
关键词 PLGA mPEG-PDLLA HP-β-CD BEAGLE犬 类过敏反应
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不同生产工艺聚山梨酯80的Beagle犬类过敏反应研究 被引量：4
12
作者 耿兴超 宋莹 +3 位作者 张琳 杨锐 孙会敏 李波 《中国药事》 CAS 2011年第10期982-984,共3页
目的研究新工艺和传统工艺生产的聚山梨酯80对Beagle犬产生的类过敏反应,为聚山梨酯80的质量控制和临床安全合理用药提供参考。方法使用Beagle犬单次静脉注射新工艺和传统工艺生产的聚山梨酯80各3个批次。观察给药后动物的反应症状,并... 目的研究新工艺和传统工艺生产的聚山梨酯80对Beagle犬产生的类过敏反应,为聚山梨酯80的质量控制和临床安全合理用药提供参考。方法使用Beagle犬单次静脉注射新工艺和传统工艺生产的聚山梨酯80各3个批次。观察给药后动物的反应症状,并检测血浆中的组胺含量。结果新工艺生产的聚山梨酯80引起的动物行为学症状反应评分和组胺水平均明显低于传统工艺生产的聚山梨酯80。结论使用新的生产工艺,提高聚山梨酯80的质量,能够在一定程度上降低聚山梨酯80引发的类过敏反应。 展开更多
关键词 聚山梨酯80 新工艺 传统工艺 BEAGLE犬 类过敏反应
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神经退行性疾病的药物作用新靶点的研究进展 被引量：3
13
作者 耿兴超 蒲小平 《中国药学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2005年第4期251-254,共4页
目的　分析国内外关于神经退行性疾病的药物作用靶点的最新研究进展 ,为该类疾病的治疗提供新的思路。方法　综述近几年的国内外文献。结果　近 2年来研究神经退行性疾病有了很大的突破 ,在基因、受体、酶、离子通道等水平都有新治疗靶... 目的　分析国内外关于神经退行性疾病的药物作用靶点的最新研究进展 ,为该类疾病的治疗提供新的思路。方法　综述近几年的国内外文献。结果　近 2年来研究神经退行性疾病有了很大的突破 ,在基因、受体、酶、离子通道等水平都有新治疗靶点的发现。结论　发现的药物新靶点 。 展开更多
关键词 神经退行性疾病 新靶点 治疗
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M2ES急性毒性、体外溶血和全身主动过敏试验研究 被引量：1
14
作者 耿兴超 周代福 +6 位作者 占顺利 高磊 王超 彭茜 李明 杨艳伟 李波 《中国药事》 CAS 2016年第7期685-690,共6页
目的:根据新药申报要求,研究聚乙二醇修饰重组人血管内皮抑制素(M2ES)的急性毒性、制剂安全性和过敏性,为临床人用剂量设计和毒副反应监测等提供参考依据。方法:给BALB/c小鼠单次静脉注射375 mg·kg^(^(-1))的M2ES注射液,观察给药... 目的:根据新药申报要求,研究聚乙二醇修饰重组人血管内皮抑制素(M2ES)的急性毒性、制剂安全性和过敏性,为临床人用剂量设计和毒副反应监测等提供参考依据。方法:给BALB/c小鼠单次静脉注射375 mg·kg^(^(-1))的M2ES注射液,观察给药前后小鼠临床症状、体重变化和大体病理学变化。采用体外试管法,观察不同浓度M2ES对绵羊红血球细胞溶血的影响。分别于1 d、3 d和5 d给Hartley豚鼠静脉注射2.4 mg·m L^(-1)和12 mg·m L^(-1)的M2ES致敏,末次给药后14 d激发,观察M2ES引起的过敏反应症状并进行评分。结果:小鼠给药前后临床症状观察、体重变化和主要组织脏器的大体病理学检查均未见明显异常变化。M2ES在0.20、0.16和0.12 mg·m L^(-1)浓度下能够引起体外红细胞出现不同程度的溶血。M2ES高、低剂量组的全部豚鼠均未出现明显的过敏反应。结论:在本试验条件下,BALB/c小鼠单次静脉注射M2ES的未见毒性反应剂量为375 mg·kg^(-1)。M2ES在0.08 mg·m L^(-1)及以下浓度不引起体外红细胞溶血,在2.4和12.0 mg·m L^(-1)浓度时不能引起豚鼠产生全身性过敏反应。 展开更多
关键词 M2ES BALB/C小鼠 急性毒性 体外溶血 豚鼠 全身主动过敏反应
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单抗NC05017安全性评价研究中的新技术方法
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作者 耿兴超 彭茜 +4 位作者 林志 李佐刚 沈连忠 王秀文 李波 《毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2007年第4期302-302,共1页
目的由于单抗类药物在种属特异性、免疫原性、免疫毒性、药代动力学和毒代动力学等方面都有别于常规药物,因此通过嵌合单抗NC05017的安全性评价研究,探索单抗类药物安全性评价的新技术和新方法。结果在NC05017的试验研究中,共使用了4种... 目的由于单抗类药物在种属特异性、免疫原性、免疫毒性、药代动力学和毒代动力学等方面都有别于常规药物,因此通过嵌合单抗NC05017的安全性评价研究,探索单抗类药物安全性评价的新技术和新方法。结果在NC05017的试验研究中,共使用了4种不同于常规药物安全性评价的新技术方法:(1)通过体外试验筛选和确定药物敏感动物:利用血小板结合试验,发现NC05017与人、Beagle犬和恒河猴的血小板结合力为:人>Beagle犬>恒河猴,而与大鼠、小鼠则没有特异性结合,因此,在动物选择上首选Beagle犬进行药物安全性评价研究;(2)组织交叉反应试验:构建了用于单抗类药物安全性评价的人体组织库,完成了该药物与人体组织的交叉反应试验,结果发现NC05017与29种正常人体组织均无特异性组织交叉反应,但能与人血小板特异性结合,其和药效学试验结果一致;(3)药代动力学评价:自主研制开发了NC05017的多克隆抗体酶标检测试剂盒,完成了Beagle犬血浆中测定重组抗体融合蛋白NC05017的方法学构建。方法学认证结果显示该试剂盒测定方法可靠,特异性强,灵敏度高,重现性好,回收率高,线性范围可满足药代动力学研究的需要;(4)免疫原性检测:本试验采用改良的ELISA方法测定了不同给药阶段Beagle犬血清抗体水平,结果发现重复给予NC05017不能引起Beagle犬血清中产生抗NC05017的特异性IgG抗体。结论通过以上4种方法的研究,能更准确、更全面的评价单抗类生物技术药物的毒性反应,为我国同类药物的安全性评价研究提供参考依据。 展开更多
关键词 单抗类药物 安全性评价 新技术
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松果菊苷对帕金森病模型小鼠黑质纹状体蛋白表达影响的双向电泳分析 被引量：27
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作者 赵欣 蒲小平 耿兴超 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2008年第1期28-32,共5页
目的观察松果菊苷对MPTP致小鼠帕金森病(PD)模型中对动物行为学和对黑质纹状体组织蛋白表达的影响,在蛋白质水平探讨松果菊苷的多巴胺能神经元保护作用机制。方法以MPTP损伤建立C57BL/6小鼠PD模型,通过自主活动实验和滚筒实验观察动物... 目的观察松果菊苷对MPTP致小鼠帕金森病(PD)模型中对动物行为学和对黑质纹状体组织蛋白表达的影响,在蛋白质水平探讨松果菊苷的多巴胺能神经元保护作用机制。方法以MPTP损伤建立C57BL/6小鼠PD模型,通过自主活动实验和滚筒实验观察动物行为学表现,用双向电泳、图像分析、质谱鉴定等蛋白质组学技术研究松果菊苷对MPTP致小鼠PD模型行为学的影响和黑质纹状体组织蛋白表达的变化。结果①经MPTP诱导,小鼠的自主活动次数、滚筒运动潜伏期均低于对照组(P<0.01);经松果菊苷(20mg.kg-1)预处理后,MPTP诱导小鼠的行为学表现明显改善(P<0.01)。②经过双向电泳及PDQuest软件分析,硝酸银染色,对照组、模型组和松果菊苷给药组分别分离出282个、269个和236个的蛋白质斑点。对一个稳定差异表达的斑点进行MALDI-TOF质谱鉴定,数据库检索结果为胆绿素还原酶B。结论松果菊苷对MPTP致小鼠PD模型的行为学障碍具有改善作用,其神经保护作用机制可能与胆绿素还原酶B水平降低有关。 展开更多
关键词 松果菊苷 MPTP 帕金森病 双向凝胶电泳 胆绿素还原酶B
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神经生长因子脂质体大鼠鼻腔给药的药效学研究 被引量：10
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作者 谢英 杜熠 +1 位作者 耿兴超 侯新朴 《中国药学杂志》 EI CAS CSCD 北大核心 2005年第10期742-746,共5页
目的对神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)和NGF脂质体(NGF-SSL)鼻腔给药的药效学进行研究,并与NGF静脉给药相比较。方法鹅膏蕈氨酸(ibotenicacid,IBO)大鼠Meynert核注射制造阿尔茨海默氏病(alzheimer'sdisease,AD)模型,以生理盐... 目的对神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)和NGF脂质体(NGF-SSL)鼻腔给药的药效学进行研究,并与NGF静脉给药相比较。方法鹅膏蕈氨酸(ibotenicacid,IBO)大鼠Meynert核注射制造阿尔茨海默氏病(alzheimer'sdisease,AD)模型,以生理盐水Meynert核注射作为假手术对照组,通过水迷宫试验,跳台实验和乙酰胆碱酯酶(AchE)组织化学染色来评价AD模型。并应用此模型采用同样方法研究NGF静脉给药,NGF和NGF-SSL鼻腔给药后的药效。结果AD模型经鉴定能够应用于药效研究。NGF鼻腔给药药效优于NGF静脉注射,NGF经脂质体包载后药效进一步提高。NGF-SSL鼻腔给药后能明显保护胆碱能神经元免受损伤,动物游泳时间缩短,跳台潜伏期延长,AchE染色积分光密度接近正常大鼠。结论鼻腔给药能够实现药物给药途径上的脑靶向,药物经脂质体包载后能明显增加其脑摄入,提高药效。 展开更多
关键词 神经生长因子 脂质体 鼻腔给药 药效
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组织病理学同行评议的GLP要求及关注点探讨 被引量：6
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作者 吕建军 霍桂桃 +7 位作者 林志 屈哲 杨艳伟 张頔 霍艳 耿兴超 王雪 李波 《中国药事》 CAS 2018年第4期485-493,共9页
目的:探讨组织病理学同行评议的GLP要求及关注点。方法:简要介绍药物非临床安全性评价领域组织病理学同行评议的指导原则、目的、GLP要求、GLP符合性要求、种类、地点、病理工作组、同行评议病理学家和专题病理学家的职责、动物数量的... 目的:探讨组织病理学同行评议的GLP要求及关注点。方法:简要介绍药物非临床安全性评价领域组织病理学同行评议的指导原则、目的、GLP要求、GLP符合性要求、种类、地点、病理工作组、同行评议病理学家和专题病理学家的职责、动物数量的选择、建议归档文件、同行评议声明以及使用数字扫描全切片图像进行同行评议等内容。结果:组织病理学同行评议可核实并提高病理诊断和病理解释的准确性、一致性及完整性,提高病理报告的质量;同时,可作为毒性病理学家继续教育的重要组成部分。结论:本文探讨组织病理学同行评议的GLP要求及关注点,以期为我国药物非临床安全性评价领域更好地开展符合GLP的组织病理学同行评议提供一些参考。 展开更多
关键词 良好实验室规范 毒性病理学 组织病理学 同行评议 指导原则 病理工作组
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河豚毒素单用及与吗啡合用对大鼠福尔马林致痛的影响 被引量：4
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作者 徐英 耿兴超 +2 位作者 韩继生 齐世荃 库宝善 《中国海洋药物》 CAS CSCD 2003年第2期39-41,56,共4页
目的:探讨河豚毒素(tetrodoxin,TTX)单用及与吗啡合用的镇痛效应。方法:采用大鼠福尔马林致痛实验,分别单独肌注河豚毒素及将微量河豚毒素(0.39μg·kg^(-1),0.19μg·kg^(-1))与吗啡联合给药,比较合用是否具有镇痛增强或协同... 目的:探讨河豚毒素(tetrodoxin,TTX)单用及与吗啡合用的镇痛效应。方法:采用大鼠福尔马林致痛实验,分别单独肌注河豚毒素及将微量河豚毒素(0.39μg·kg^(-1),0.19μg·kg^(-1))与吗啡联合给药,比较合用是否具有镇痛增强或协同效应。采用概率单位法计算镇痛的半数抑制量(ID_(50))。结果:TTX的镇痛半数抑制量(ID_(50))为0.8μg·kg^(-1);单用吗啡的ID_(50)为2.6mg·kg^(-1);TTX0.39μg·kg^(-1)(1/50 LD_(50))和0.19μs·kg^(-1)(1/100 LD_(50))与吗啡合用,吗啡的镇痛ID_(50)分别下降为0.5mg·kg^(-1),1.1mg·kg^(-1),联合用药的性质经检验具有协同作用。结论:河豚毒素对福尔马林所致疼痛具有镇痛作用,与吗啡联合应用具有协同镇痛效应。 展开更多
关键词 河豚毒素 单用 吗啡 合用 大鼠 福尔马林 镇痛效应 协同作用
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药品生命周期管理最新指南介绍与安全性评价的作用浅析 被引量：8
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作者 张靖 李红颖 +1 位作者 耿兴超 靳洪涛 《中国药事》 CAS 2018年第6期770-774,共5页
人用药品注册技术要求国际协调会(International Conference for Harmonization,ICH)于2017年12月颁布了Q12新草案,该草案补充了药品生命周期的管理内容,对药品的安全性评价和风险评估具有重要的指导意义。本文概述了ICH Q12的最新内容... 人用药品注册技术要求国际协调会(International Conference for Harmonization,ICH)于2017年12月颁布了Q12新草案,该草案补充了药品生命周期的管理内容,对药品的安全性评价和风险评估具有重要的指导意义。本文概述了ICH Q12的最新内容和Q12对安全性评价和风险评估的最新要求,总结了安全性评价在药品生命周期管理中的作用及应用现状,以期为保障药品的安全性,促进药品生命周期管理方式发展以及公众合理用药提供参考。 展开更多
关键词 ICH Q12 安全性评价 药品生命周期
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