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非小细胞肺癌EGFR基因少见突变P733L对第1代和第3代EGFR-TKI敏感性的研究
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作者 车娟娟 王婧 +3 位作者 甄洪超 林海珊 尚昆 俞静 《中国医院用药评价与分析》 2024年第7期774-777,782,共5页
目的:探讨表皮生长因子受体(EGFR)基因少见突变P733L对第1代和第3代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的敏感性。方法:通过四唑盐比色法和平板克隆实验分析EGFR L858R和P733L肺癌细胞对第1代和第3代EGFR-TKI的敏感性;通过Transwell实验分... 目的:探讨表皮生长因子受体(EGFR)基因少见突变P733L对第1代和第3代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的敏感性。方法:通过四唑盐比色法和平板克隆实验分析EGFR L858R和P733L肺癌细胞对第1代和第3代EGFR-TKI的敏感性;通过Transwell实验分析第1代和第3代EGFR-TKI对EGFR L858R和P733L肺癌细胞迁移的抑制作用;通过检测凋亡蛋白分析第1代和第3代EGFR-TKI促进EGFR L858R和P733L肺癌细胞凋亡的作用。结果:第1代和第3代EGFR-TKI对EGFR L858R和P733L细胞的增殖、克隆形成和细胞迁移都有抑制作用。与EGFR野生型肺癌细胞相比,第1代和第3代EGFR-TKI处理后,EGFR L858R和P733L细胞的EGFR激酶活性受到抑制,细胞凋亡明显增加。结论:EGFR P733L突变细胞对第1代和第3代EGFR-TKI的敏感性与EGFR L858R突变细胞的敏感性相似,本研究为EGFR基因少见突变从EGFR-TKI治疗中获益提供了实验证据。 展开更多
关键词 非小细胞肺癌 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 egfr少见突变 egfr P733L 药物敏感性
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埃索美拉唑联合EGFR抑制剂AG1478对胃癌细胞增殖、凋亡和自噬的影响
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作者 孙满满 赵涵 +4 位作者 巴楠 袁源 李文 李飞艳 张自森 《海南医学院学报》 CAS 北大核心 2024年第5期342-349,共8页
目的:探讨埃索美拉唑联合表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂AG1478对胃癌细胞增殖、迁移、凋亡、自噬的影响与分子机制。方法:实验分为空白对照组、埃索美拉唑组、AG1478组和埃索美拉唑联合AG1478组,采用CCK-8法、EdU增殖实验、Transwell、... 目的:探讨埃索美拉唑联合表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂AG1478对胃癌细胞增殖、迁移、凋亡、自噬的影响与分子机制。方法:实验分为空白对照组、埃索美拉唑组、AG1478组和埃索美拉唑联合AG1478组,采用CCK-8法、EdU增殖实验、Transwell、划痕实验、流式细胞术、细胞免疫荧光法分别检测各组人胃癌AGS、SGC-7901细胞活力、增殖、迁移、凋亡和自噬变化。Western blotting检测EGFR、c-MYC、P53、cleaved-PARP、LC3B、PI3K、AKT、P-AKT蛋白的表达情况。结果:AG1478抑制胃癌细胞活力和EGFR表达呈浓度依赖性。埃索美拉唑和AG1478能够明显降低胃癌细胞活力、抑制其增殖和迁移,诱导细胞凋亡和自噬(P<0.05),且两者联合有协同作用(P<0.05)。埃索美拉唑和AG1478均能降低AGS和SGC-7901细胞PI3K、AKT、P-AKT蛋白的表达(P<0.05),两者联合对降低P-AKT的表达有协同作用(P<0.05)。结论:埃索美拉唑联合EGFR抑制剂AG1478对胃癌细胞增殖、迁移有抑制作用,且二者协同诱导细胞凋亡和自噬,两者联合可能是一种潜在的个体化治疗策略。 展开更多
关键词 埃索美拉唑 胃癌 egfr抑制剂 凋亡 自噬
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循环CD4^(+)CD45RA^(+)CD62L^(+)T细胞与接受EGFR-TKI治疗的转移性非小细胞肺癌预后相关
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作者 操辰新 唐辉 +4 位作者 耿瑞璇 郭伏平 白春梅 王颖轶 李太生 《基础医学与临床》 CAS 2024年第5期658-664,共7页
目的探索外周血循环淋巴细胞的基线水平及动态变化与接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗的EGFR突变阳性的转移性非小细胞肺癌患者预后之间的相关性。方法设计一个回顾性队列,包括在北京协和医院接受EGFR-TKI治疗的40... 目的探索外周血循环淋巴细胞的基线水平及动态变化与接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗的EGFR突变阳性的转移性非小细胞肺癌患者预后之间的相关性。方法设计一个回顾性队列,包括在北京协和医院接受EGFR-TKI治疗的40例非小细胞肺癌患者。在EGFR-TKI治疗期间,使用流式细胞仪测量术收集外周血循环淋巴细胞亚群进行动态监测,并通过电话随访每位患者的生存情况,分别比较基线以及治疗1月后外周血循环淋巴细胞亚群与无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的关系。结果在接受EGFR-TKI治疗的患者中,更高的基线循环CD4^(+)CD45RA^(+)CD62L^(+)T细胞计数与更高的肿瘤治疗应答相关(P<0.001)。整个人群的PFS为27.1个月,而OS未达到。然而,基线CD4^(+)CD45RA^(+)CD62L^(+)T细胞计数与中位PFS无相关性。此外,在EGFR-TKI治疗期间,CD4^(+)CD45RA^(+)CD62L^(+)T细胞计数稳定或升高的患者的PFS明显长于CD4^(+)CD45RA^(+)CD62L^(+)T细胞计数降低的患者(29.1个月对比9.4个月;P<0.001)。结论更高的基线循环CD4^(+)CD45RA^(+)CD62L^(+)T细胞计数与更好的EGFR-TKI治疗应答相关,CD4^(+)CD45RA^(+)CD62L^(+)T细胞计数的动态变化与PFS延长有关。 展开更多
关键词 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(egfr-TKI) 淋巴细胞亚群 肺癌 CD4^(+)CD45RA^(+)CD62L^(+)T细胞 预后
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第三代EGFR-TKI耐药性机制及联合用药治疗的策略 被引量:1
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作者 周建宇 秦晓红 米立志 《中国生物化学与分子生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第2期170-179,共10页
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一种受体酪氨酸激酶,参与如细胞的增殖、分裂和分化等生理过程,并在肿瘤的发生和发展中发挥重要作用。在非小细胞肺癌的靶向治疗中,靶向表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂(... 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一种受体酪氨酸激酶,参与如细胞的增殖、分裂和分化等生理过程,并在肿瘤的发生和发展中发挥重要作用。在非小细胞肺癌的靶向治疗中,靶向表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)取得了显著疗效。然而,伴随着EGFR T790M等突变的出现,患者会对第一代和第二代EGFR-TKI治疗产生耐药性。为此,开发的以奥希替尼(Osimertinib)为代表的第三代EGFR-TKI,在治疗携带EGFR T790M突变患者的耐药中取得了良好效果。但部分接受第三代EGFR-TKI治疗的患者仍会产生获得性耐药。目前,已知的耐药机制主要分为EGFR依赖型(EGFR自身激酶结构域突变)和EGFR非依赖型(异常旁路信号的激活、下游信号通路的激活、组织学表型转变)两类。本文对EGFR及第三代EGFR-TKI药物结构、主要的耐药机制和耐药后的治疗策略进行了全面综述与总结,并对未来克服EGFR-TKI耐药性的可能方向进行了分析。 展开更多
关键词 表皮生长因子受体 酪氨酸激酶抑制剂 奥希替尼 耐药机制 联合用药
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EGFR突变的晚期肺腺癌患者EGFR-TKIs治疗过程中脑转移的危险因素分析
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作者 靳俊杰 刘兆良 +2 位作者 狄艳青 曹涤非 李丽 《河北医药》 CAS 2024年第16期2423-2426,2431,共5页
目的 评估表皮生长因子受体(EGFR)突变的晚期肺腺癌患者酷氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗过程中脑转移的危险因素研究,为临床诊治提供参考。方法 回顾性分析2018年1月至2020年1月收治的134例EGFR突变晚期肺腺癌患者的临床资料,均随访至2... 目的 评估表皮生长因子受体(EGFR)突变的晚期肺腺癌患者酷氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗过程中脑转移的危险因素研究,为临床诊治提供参考。方法 回顾性分析2018年1月至2020年1月收治的134例EGFR突变晚期肺腺癌患者的临床资料,均随访至2023年4月30日。用Kaplan-Meier法计算脑转移的累积发病率,用多因素Cox回归分析脑转移的独立危险因素。结果 34例患者(25.4%)在EGFR-TKIs治疗过程中发生脑转移。多因素分析显示年龄≤53岁(HR:2.751,95%CI:1.326~5.707;P=0.007)、血清癌胚抗原≥23 ng/mL(HR:3.197,95%CI:1.512~6.758;P=0.002)和EGFR21外显子突变(HR:2.769,95%CI:1.355~5.659;P=0.005)是发生脑转移的独立高危因素。结论 EGFR突变的晚期肺腺癌患者EGFR-TKIs治疗过程中脑转移的危险因素较多,临床上值得注意。 展开更多
关键词 egfr突变 晚期肺腺癌 egfr-TKIs治疗 脑转移
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喹唑啉酮类EGFR变构抑制剂的合成与生物活性研究
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作者 李蓉蓉 何小玲 +1 位作者 龙志武 乐意 《化学研究与应用》 CAS 北大核心 2024年第11期2497-2505,共9页
表皮生长因子受体(EGFR)是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的有效药物靶点。然而,由于失去了与Cys797的共价相互作用,ECFR的ATP结合口袋处的三级点突变(C797S)诱导了对第三代ECFR抑制剂的耐药性。EAI045是首个针对T790M和C797SEGFR突变体的变... 表皮生长因子受体(EGFR)是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的有效药物靶点。然而,由于失去了与Cys797的共价相互作用,ECFR的ATP结合口袋处的三级点突变(C797S)诱导了对第三代ECFR抑制剂的耐药性。EAI045是首个针对T790M和C797SEGFR突变体的变构抑制剂。本文通过分析EAI045结构特点,将苯并异吲哚酮部分替换为喹唑啉酮环,设计了新型喹唑啉酮类EGFR变构抑制剂,并通过'HNMR、13C-NMR和HR-MS进行表征确认其结构。随后,采用MTT法评价了该系列化合物对人非小细胞肺癌细胞NCI-H1975的体外抗肿瘤活性。 展开更多
关键词 喹唑啉酮 变构抑制剂 非小细胞肺癌 ECFR
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新型大环EGFR抑制剂的合成
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作者 白海云 祁宇 《山东化工》 CAS 2024年第20期48-51,共4页
表皮生长因子受体(EGFR)是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的有效靶点,但耐药突变极大地限制了1~3代EGFR小分子抑制剂的临床疗效。化合物A是百济神州公司研发的第四代EGFR小分子抑制剂,我们基于大环化技术改造A,设计并合成了6个新型的大环EGFR... 表皮生长因子受体(EGFR)是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的有效靶点,但耐药突变极大地限制了1~3代EGFR小分子抑制剂的临床疗效。化合物A是百济神州公司研发的第四代EGFR小分子抑制剂,我们基于大环化技术改造A,设计并合成了6个新型的大环EGFR抑制剂。其中化合物I能高选择性的抑制突变EGFR^(del19/T790M/C797S)和EGFR^(L858R/T790M/C797S),半抑制浓度(IC_(50))值分别为0.22 nmol/L和0.20 nmol/L。 展开更多
关键词 大环化合物 egfr抑制剂 有机合成
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一线EGFR-TKIs联合血管生成抑制剂治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌的疗效分析 被引量:3
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作者 刘娜 张咪 +2 位作者 蒋爱民 阮之平 姚煜 《现代肿瘤医学》 CAS 北大核心 2023年第11期2042-2048,共7页
目的:比较一线表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)联合血管生成抑制剂对比EGFR-TKIs单药治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的... 目的:比较一线表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)联合血管生成抑制剂对比EGFR-TKIs单药治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的疗效和安全性。方法:对PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library数据库以及欧洲医学肿瘤学会(ESMO)、美国临床肿瘤学会(ASCO)中会议摘要进行了全面的文献检索。检索时间截止至2020年11月13日。使用STATA V.14.0对相关数据进行统计分析。结果:本meta共纳入6个II/III期RCTs(11篇文章),包括1537例符合分析条件的NSCLC患者。结果表明,与EGFR-TKIs单药组相比,联合血管生成抑制剂组患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)显著延长(HR=0.62,95%CI 0.54~0.70,P<0.001)。然而,联合治疗并不能改善患者的总生存期(overall survival,OS)(P=0.536)、客观缓解率(objective response rate,ORR)(P=0.186)和疾病控制率(disease control rate,DCR)(P=0.918)。联合治疗组发生grade3+不良事件(RR=1.80,95%CI 1.46~2.22,P<0.001)和严重不良事件(RR=1.48,95%CI 1.22~1.81,P<0.001)的风险较EGFR-TKIs单药组增加。其中联合治疗组患者蛋白尿、高血压和腹泻的发生显著增加。此外,亚组分析结果表明,联合治疗组中Ex19del(HR=0.62,95%CI 0.51~0.75,P<0.001)和Leu858Arg(HR=0.62,95%CI 0.51~0.75,P<0.001)突变的NSCLC患者获益相当。结论:一线EGFR-TKIs联合血管生成抑制剂可以显著延长晚期EGFR突变NSCLC患者的PFS。尽管联合组不良反应发生率增加,但毒性尚可耐受和管理。联合治疗可作为晚期EGFR突变NSCLC患者一线选择。 展开更多
关键词 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 血管生成抑制剂 非小细胞肺癌 meta分析
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Acquired resistance to third-generation EGFR-TKIs and emerging next-generation EGFR inhibitors 被引量:2
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作者 Xiaojing Du Biwei Yang +3 位作者 Quanlin An Yehuda G.Assaraf Xin Cao Jinglin Xia 《The Innovation》 2021年第2期5-22,共18页
The discovery that mutations in the EGFR gene are detected in up to 50%of lung adenocarcinoma patients,along with the development of highly efficacious epidermal growth factor receptor(EGFR)tyrosine kinase inhibitors(... The discovery that mutations in the EGFR gene are detected in up to 50%of lung adenocarcinoma patients,along with the development of highly efficacious epidermal growth factor receptor(EGFR)tyrosine kinase inhibitors(TKIs),has revolutionized the treatment of this frequently occurring lung malignancy.Indeed,the clinical success of these TKIs constitutes a critical milestone in targeted cancer therapy.Three generations of EGFR-TKIs are currently approved for the treatment of EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer(NSCLC).The first-generation TKIs include erlotinib,gefitinib,lapatinib,and icotinib;the second-generation ErbB family blockers include afatinib,neratinib,and dacomitinib;whereas osimertinib,approved by the FDA on 2015,is a third-generation TKI targeting EGFR harboring specific mutations.Compared with the first-and second-generation TKIs,third-generation EGFR inhibitors display a significant advantage in terms of patient survival.For example,the median overall survival in NSCLC patients receiving osimertinib reached 38.6 months.Unfortunately,however,like other targeted therapies,new EGFR mutations,as well as additional drug-resistance mechanisms emerge rapidly after treatment,posing formidable obstacles to cancer therapeutics aimed at surmounting this chemoresistance.In this review,we summarize the molecular mechanisms underlying resistance to third-generation EGFR inhibitors and the ongoing efforts to address and overcome this chemoresistance.We also discuss the current status of fourthgeneration EGFR inhibitors,which are of great value in overcoming resistance to EGFR inhibitors that appear to have greater therapeutic benefits in the clinic. 展开更多
关键词 Cancer targeted therapy egfr inhibitors drug resistance MUTATIONS chemoresistance mechanisms surmounting chemoresistance
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Targeting apoptosis to manage acquired resistance to third generation EGFR inhibitors
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作者 Shi-Yong Sun 《Frontiers of Medicine》 SCIE CSCD 2022年第5期701-713,共13页
A significant clinical challenge in lung cancer treatment is management of the inevitable acquired resistance to third-generation epidermal growth factor receptor(EGFR)tyrosine kinase inhibitors(EGFR-TKIs),such as osi... A significant clinical challenge in lung cancer treatment is management of the inevitable acquired resistance to third-generation epidermal growth factor receptor(EGFR)tyrosine kinase inhibitors(EGFR-TKIs),such as osimertinib,which have shown remarkable success in the treatment of advanced NSCLC with EGFR activating mutations,in order to achieve maximal response duration or treatment remission.Apoptosis is a major type of programmed cell death tightly associated with cancer development and treatment.Evasion of apoptosis is considered a key hallmark of cancer and acquisition of apoptosis resistance is accordingly a key mechanism of drug acquired resistance in cancer therapy.It has been clearly shown that effective induction of apoptosis is a key mechanism for third generation EGFR-TKIs,particularly osimertinib,to exert their therapeutic efficacies and the development of resistance to apoptosis is tightly associated with the emergence of acquired resistance.Hence,restoration of cell sensitivity to undergo apoptosis using various means promises an effective strategy for the management of acquired resistance to third generation EGFR-TKIs. 展开更多
关键词 acquired resistance egfr inhibitor APOPTOSIS lung cancer
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EGFR甲基化对肺腺癌细胞裸鼠移植瘤生长的影响
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作者 郭玲玲 段凤英 《实验与检验医学》 2023年第5期540-542,553,共4页
目的 探讨EGFR启动子甲基化对肺腺癌细胞裸鼠移植瘤生长的影响,为解决肺腺癌细胞对EGFR-TKIs耐药提供新的方法。方法 采用甲基化转移酶抑制剂5-氮杂-2’-脱氧胞苷(5-aza-CdR)及吉非替尼(一代EGFR-TKI),分别及联合处理肺腺癌细胞株H1299... 目的 探讨EGFR启动子甲基化对肺腺癌细胞裸鼠移植瘤生长的影响,为解决肺腺癌细胞对EGFR-TKIs耐药提供新的方法。方法 采用甲基化转移酶抑制剂5-氮杂-2’-脱氧胞苷(5-aza-CdR)及吉非替尼(一代EGFR-TKI),分别及联合处理肺腺癌细胞株H1299(原发耐药)、H1975(T790M突变,继发耐药)、HCC827(19外显子敏感突变)。进一步将三株细胞建成裸鼠移植瘤模型,观察在裸鼠体内5-aza-CdR是否可以提高肺腺癌细胞对吉非替尼的敏感性。结果 通过裸鼠移植瘤试验证实在活体内5-aza-CdR联合吉非替尼可以提高继发性耐药细胞株H1975对吉非替尼的敏感性。结论 EGFR启动子高甲基化可能参与了肺腺癌细胞对吉非替尼的继发性耐药。5-aza-CdR联合吉非替尼可以部分改善肺腺癌细胞对吉非替尼的继发性耐药。 展开更多
关键词 肺腺癌 表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼 甲基化 裸鼠
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Discovery of WS-157 as a highly potent,selective and orally active EGFR inhibitor 被引量:2
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作者 Pengxing He Shenghui Niu +7 位作者 Shuai Wang Xiaojing Shi Siqi Feng Linna Du Xuyang Zhang Zhilu Ma Bin Yu Hongmin Liu 《Acta Pharmaceutica Sinica B》 SCIE CAS CSCD 2019年第6期1193-1203,共11页
EGFR tyrosine kinase inhibitor(EGFR-TKI)has been used successfully in clinic for the treatment of solid tumors.In the present study,we reported the discovery of WS-157 from our inhouse diverse compound library,which w... EGFR tyrosine kinase inhibitor(EGFR-TKI)has been used successfully in clinic for the treatment of solid tumors.In the present study,we reported the discovery of WS-157 from our inhouse diverse compound library,which was validated to be a potent and selective EGFR-TKI.WS-157 showed excellent inhibitory activities against EGFR(IC50=0.81 nmol/L),EGFR[d746-750](IC50=1.2 nmol/L)and EGFR[L858R](IC50=1.1 nmol/L),but was less effective or even inactive against other nine kinases.WS-157 also displayed excellent antiproliferative activities against a panel of human cancer cell lines,and exhibited the ability to reduce colony formation and wound healing the same as gefitinib.We found that WS-157 upon oral administration showed better anti-tumor activity in A431 bearing xenograft mouse models compared to gefitinib.In addition,WS-157 showed better intestinal absorption than gefitinib and had favorable pharmacokinetic properties and microsomal metabolic stability in different species.These studies indicate that WS-157 has strong antitumor activity in vitro and in vivo,and could be used for the development of anti-lung cancer agent targeting EGFR. 展开更多
关键词 WS-157 TYROSINE KINASE egfr inhibitor ANTITUMOR activity
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Immediate Versus Delayed Treatment with EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors after First-line Therapy in Advanced Non-small-cell Lung Cancer 被引量:1
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作者 Zhi-jie Wang Tong-tong An +10 位作者 Tony Mok Lu Yang Hua Bai Jun Zhao Jian-chun Duan Mei-na Wu Yu-yan Wang Ping-ping Li Hong Sun Ping Yang Jie Wang 《Chinese Journal of Cancer Research》 SCIE CAS CSCD 2011年第2期112-117,共6页
Objective: To analyze the outcomes of patients who received TKI immediately after the first-line without progression as maintenance treatment (immediate group) vs. those received delayed treatment upon disease prog... Objective: To analyze the outcomes of patients who received TKI immediately after the first-line without progression as maintenance treatment (immediate group) vs. those received delayed treatment upon disease progression as second-line therapy (delayed group). Methods: The study included 159 no-small-cell lung cancer (NSCLC) patients who received gefitinib or erlotinib as maintenance treatment in the immediate group (85 patients) or as second-line therapy in the delayed group (74 patients). The primary end point was progression-free survival (PFS). EGFR mutation status was detected using denaturing high-performance liquid chromatography (DHPLC). Results: PFS was 17.3 and 16.4 months in the immediate and delayed groups, respectively (hazard ratio [HR], 0.99; 95% Confidence Interval [CI]: 0.69-1.42; P=0.947). In a subgroup analysis that included only patients with EGFR mutation, however, PFS was significantly longer in the immediate group than in the delayed group (HR, 0.48; 95% CI: 0.27-0.85; P=0.012). In patients with wild type EGFR, the risk for disease progression was comparable between the two groups (HR, 1.23; 95% CI: 0.61-2.51; P=0.564). No significant difference was demonstrated between the immediate and delayed group in terms of the overall survival (OS) (26.1 months vs. 21.6 months, respectively; HR=0.53; 95% CI: 0.27 to 1.06; P=0.072). There was also no difference in the incidence of adverse events between the two groups. Conclusions: EGFR TKI maintenance improves PFS in patients with EGFR mutation. Prospectively designed clinical studies that compare TKI immediate vs. delayed treatment after first-line chemotherapy upon disease progression are needed. 展开更多
关键词 egfr tyrosine kinase inhibitor Maintenance therapy Non-small-cell lung cancer
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TNFα inhibitor C87 sensitizes EGFRvⅢ transfected glioblastoma cells to gefitinib by a concurrent blockade of TNFα signaling 被引量:1
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作者 Li Ma Chunhua She +13 位作者 Qian Shi Qiang Yin Xinxin Ji Yongrong Wang Yulong Fan Xinyao Kong Peng Li Zengfeng Sun Xiaohui Zhang Zhen Zhang Jian Wang Tong Wang Yuanfu Xu Wenliang Li 《Cancer Biology & Medicine》 SCIE CAS CSCD 2019年第3期606-617,共12页
Objective: More than half of human glioblastomas show EGFR gene amplification and mutation, but EGFR inhibitors have not been effective in treating EGFR-positive glioblastoma patients.The mechanism behind this type of... Objective: More than half of human glioblastomas show EGFR gene amplification and mutation, but EGFR inhibitors have not been effective in treating EGFR-positive glioblastoma patients.The mechanism behind this type of primary resistance is not well understood.The aim of this study was to investigate gefitinib resistance in glioblastoma, and explore ways to circumvent this significant clinical problem.Methods: MTT method was used to test the cell viability after EGFR-positive glioblastoma cells were treated with indicated drugs;real-time quantitative PCR method was included to detect the TNFα mRNA levels in glioma tissues and cell lines.ELISA was introduced to measure the TNFα protein levels in cell culture supernatant of glioblastoma cells treated with gefitinib.Western blot was used to detect the activity change of intracellular kinases in drug-treated glioblastoma cells.Two mouse xenograft tumor models were carried out to evaluate the in vivo effects of a combination of EGFR and TNFα inhibitors.Results: We found that glioblastoma resistance to gefitinib may be mediated by an adaptive pro-survival TNFα-JNK-Axl signaling axis, and that high TNFα levels in the glioblastoma microenvironment may further intensify primary resistance.A combination of the TNFα-specific small-molecule inhibitor C87 and gefitinib significantly enhanced the sensitivity of glioblastoma cells to gefitinib in vitro and in vivo.Conclusions: Our findings provide a possible explanation for the primary resistance of glioblastoma to EGFR inhibitors and suggest that dual blockade of TNFα and EGFR may be a viable therapeutic strategy for the treatment of patients with chemotherapy-refractory advanced glioblastoma. 展开更多
关键词 GLIOBLASTOMA egfr TNFΑ inhibitor drug resistance
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Advances in nanotechnology-based delivery systems for EGFR tyrosine kinases inhibitors in cancer therapy 被引量:1
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作者 Xiaohan Zhou Kun Shi +4 位作者 Ying Hao Chengli Yang Ruoyu Zha Cheng Yi Zhiyong Qian 《Asian Journal of Pharmaceutical Sciences》 SCIE CAS 2020年第1期26-41,共16页
Oral tyrosine kinase inhibitors(TKIs) against epidermal growth factor receptor(EGFR) family have been introduced into the clinic to treat human malignancies for decades. Despite superior properties of EGFR-TKIs as sma... Oral tyrosine kinase inhibitors(TKIs) against epidermal growth factor receptor(EGFR) family have been introduced into the clinic to treat human malignancies for decades. Despite superior properties of EGFR-TKIs as small molecule targeted drugs, their applications are still restricted due to their low solubility, capricious oral bioavailability, large requirement of daily dose, high binding tendency to plasma albumin and initial/acquired drug resistance. Nanotechnology is a promising tool to improve efficacy of these drugs. Through non-oral routes. Various nanotechnology-based delivery approaches have been developed for providing efficient delivery of EGFR-TKIs with a better pharmacokinetic profile and tissue-targeting ability. This review aims to indicate the advantage of nanocarriers for EGFR-TKIs delivery. 展开更多
关键词 NANOTECHNOLOGY egfr TYROSINE KINASE inhibitor Cancer therapy
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EGFR外显子20插入突变晚期非小细胞肺癌的治疗现状和突破 被引量:1
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作者 徐燕 王孟昭 《中国合理用药探索》 2023年第3期44-51,共8页
肺癌是常见的恶性肿瘤之一,非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常见的组织学分型,约占肺癌的85%。表皮生长因子受体(EGFR)突变是NSCLC最常见的驱动基因,针对EGFR突变的靶向药物治疗给晚期NSCLC患者带来了显著的临床获益,表皮生长因子受体-酪... 肺癌是常见的恶性肿瘤之一,非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常见的组织学分型,约占肺癌的85%。表皮生长因子受体(EGFR)突变是NSCLC最常见的驱动基因,针对EGFR突变的靶向药物治疗给晚期NSCLC患者带来了显著的临床获益,表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)已成为治疗EGFR突变型晚期NSCLC患者的主要方法。EGFR外显子20插入(EGFRexon20ins)突变作为EGFR罕见突变中最常见的亚型,约占EGFR突变型NSCLC的4%~12%。因EGFRexon20ins突变体结构独特,EGFRexon20ins突变型NSCLC对1~3代EGFR-TKIs原发耐药,且预后差。近年来,随着对NSCLC认识的不断深入及新药研发的不断推进,针对EGFRexon20ins的靶向治疗取得了突破,其中舒沃替尼治疗EGFRexon20ins突变型NSCLC患者的客观缓解率(ORR)达59.8%,给患者带来了显著的临床受益。基于此,本研究概述了EGFRexon20ins突变型NSCLC患者的治疗现状、针对EGFRexon20ins突变型NSCLC患者的新药研发及其临床研究,以期为EGFRexon20ins突变型晚期NSCLC患者的临床治疗及新药研发提供一定的参考。 展开更多
关键词 非小细胞肺癌 表皮生长因子受体 egfr外显子20插入突变 表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂 靶向药物治疗
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EGFR酪氨酸激酶及其抑制剂的研究进展 被引量:2
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作者 关静 朱美灵 夏德斌 《黑龙江大学自然科学学报》 CAS 2023年第3期291-299,共9页
表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor, EGFR)信号通路在肿瘤无限制生长、抗凋亡、侵袭和转移中发挥重要作用。筛选、评估和开发应用EGFR抑制剂已经成为靶向抗肿瘤药物研究的热点和趋势。目前,已有三代小分子EGFR抑制剂... 表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor, EGFR)信号通路在肿瘤无限制生长、抗凋亡、侵袭和转移中发挥重要作用。筛选、评估和开发应用EGFR抑制剂已经成为靶向抗肿瘤药物研究的热点和趋势。目前,已有三代小分子EGFR抑制剂被研发并应用于非小细胞肺癌的临床治疗,但经过一段时间的治疗会出现耐药的现象,第四代的小分子EGFR抑制剂正处于研发阶段。本文对具有代表性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂的结构、药效及其与EGFR蛋白的相互作用进行了综述,以此推进基于结构的药物设计策略在药物研发中的重要作用。 展开更多
关键词 表皮生长因子受体 egfr靶向酪氨酸激酶抑制剂 配体-蛋白相互作用 非小细胞肺癌
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EGFR/HER-1抑制剂通过能量代谢重编程发挥心肌细胞毒性作用
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作者 陈丹娜 吴绮丽 《循证医学》 2023年第6期371-377,共7页
目的探讨表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor/human epidermal growth factor receptor,EGFR/HER-1)抑制剂对心肌细胞毒性的作用及机制。方法采用不同浓度(100 nmol/L、1μmol/L、10μmol/L)EGFR/HER-1抑制剂AG1478分... 目的探讨表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor/human epidermal growth factor receptor,EGFR/HER-1)抑制剂对心肌细胞毒性的作用及机制。方法采用不同浓度(100 nmol/L、1μmol/L、10μmol/L)EGFR/HER-1抑制剂AG1478分别干预心肌细胞48 h,随后检测细胞上清的葡萄糖、乳酸的浓度;建立心肌细胞氧糖剥夺细胞模型,观察并检测AG1478对心肌细胞凋亡、ATP生成、线粒体膜电位的作用;AG1478干预心肌细胞后进行转录组测序,对结果进行KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)、差异表达基因、蛋白质互作网络分析。结果AG1478使心肌细胞葡萄糖利用减少、乳酸产生增多,并且促进氧糖缺失诱导心肌细胞的死亡,且具浓度依赖性;AG1478使心肌细胞线粒体膜电位下降、减少ATP生成促进心肌细胞凋亡;AG1478影响心肌细胞丙酮酸代谢、半胱氨酸和蛋氨酸代谢、糖酵解代谢等能量代谢通路,使线粒体酶PCK2和乳酸脱氢酶LDHB等相关基因表达差异显著,并发现激活乳酸脱氢酶的LDHAL6B和线粒体酶PCK2存在相互作用的关系。结论AG1478通过葡萄糖代谢重编程、线粒体损伤和能量代谢失衡促进心肌细胞凋亡,产生心肌细胞毒性。研究结果为临床预防EGFR/HER-1靶向药物治疗非小细胞肺癌的心肌细胞毒性提供重要依据。 展开更多
关键词 egfr/HER-1抑制剂 代谢重编程 心脏毒性
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TKIs治疗非小细胞肺癌中罕见EGFR 突变的研究进展
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作者 冯英 谭力铭 《巴楚医学》 2023年第3期124-128,共5页
酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)为目前治疗非小细胞肺癌患者(NSCLC)表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的一线用药,非典型EGFR突变病例数较少,且患者个体异质性较高,相关前瞻性临床治疗数据少。本文以德国国家基因组医学网络研究分类为基础,对目前... 酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)为目前治疗非小细胞肺癌患者(NSCLC)表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的一线用药,非典型EGFR突变病例数较少,且患者个体异质性较高,相关前瞻性临床治疗数据少。本文以德国国家基因组医学网络研究分类为基础,对目前NSCLC中罕见EGFR突变(G719X、S768I、L861Q及其复合突变)的研究现状和TKIs(吉非替尼、阿法替尼和奥希替尼)治疗NSCLC罕见EGFR突变的相关研究进展进行讨论。 展开更多
关键词 非小细胞肺癌 罕见egfr突变 酪氨酸激酶抑制剂
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放射治疗结合EGFR靶向抑制剂的原理、现状及在非小细胞肺癌中的应用前景 被引量:4
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作者 樊旼 蔡旭伟 +2 位作者 谢立簃 傅小龙 蒋国樑 《中国癌症杂志》 CAS CSCD 2007年第1期32-36,共5页
放疗增敏作用是提高综合治疗疗效的主要方式。EGFR通路异常激活,酪氨酸激酶(EGFR-TK)活性增强会激活下游信号通路,肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和血管生成的生物学特性得到强化,最终促进了肿瘤的发生和进展,且伴有放射抗拒。EGFR靶向抑制... 放疗增敏作用是提高综合治疗疗效的主要方式。EGFR通路异常激活,酪氨酸激酶(EGFR-TK)活性增强会激活下游信号通路,肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和血管生成的生物学特性得到强化,最终促进了肿瘤的发生和进展,且伴有放射抗拒。EGFR靶向抑制剂均具有明确的放射增敏作用,已经在临床中取得了不同程度的成功,并且有望在非小细胞肺癌的治疗中开拓新的领域。 展开更多
关键词 放射治疗 表皮生长因子受体 抑制剂 放射增敏 非小细胞肺癌
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