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6个遗传性凝血因子Ⅹ缺陷症家系的表型与基因型诊断
1
作者 刘佳婕 邵妍妍 +1 位作者 梁茜 丁秋兰 《诊断学理论与实践》 2020年第1期20-27,共8页
目的:探讨6个遗传性凝血因子Ⅹ(factor Ⅹ, FⅩ)缺陷症家系的分子发病机制,并采用凝血酶生成试验(thrombin generation test, TGT)评估FⅩ缺陷症患者的出血风险。方法:收集6例先证者及相关家系成员的临床资料,凝固法检测内源性、外源性... 目的:探讨6个遗传性凝血因子Ⅹ(factor Ⅹ, FⅩ)缺陷症家系的分子发病机制,并采用凝血酶生成试验(thrombin generation test, TGT)评估FⅩ缺陷症患者的出血风险。方法:收集6例先证者及相关家系成员的临床资料,凝固法检测内源性、外源性以及共同途径激活的FⅩ活性(FⅩ∶C),酶联免疫吸附试验双抗体夹心法检测FⅩ抗原(FⅩ∶Ag),采用蛋白印迹法检测血浆中的FⅩ相对分子质量及含量,直接测序法检测FⅩ基因(F10)突变,采用TGT检测6例先证者及部分家系成员血浆中的凝血酶生成。结果:在6例先证者中共发现了10种F10突变,其中5种(p.Cys246Ser, p.Tyr319Cys, p.Leu252Phe, p.Arg313Gln以及IVS5-2A>G)为新突变,其余5种(p.Phe71Ser, p.Val338Met, p.Gly406Ser, p.Gly365Ser, p.Cys151Arg)为已报道突变。TGT显示凝血酶生成潜力(endogenous thrombin potential, ETP)及峰值这2个参数与FⅩ缺陷症患者临床出血表现的严重程度具有一定关联。结论 :共发现5种F10基因新突变;5例遗传性FⅩ缺陷症患者由F10双杂合突变所致,1例由F10单杂合突变所致;在浓度为1 pM(1 pmol/L)组织因子(tissue factor,TF)激活下的TGT中,测得的ETP及峰值这2个参数可用于评估FⅩ缺陷症患者的出血倾向,对于了解该病患者的临床出血风险有一定的参考价值。 展开更多
关键词 凝血因子ⅹ缺陷症 凝血酶生成试验 表型 基因型
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一个遗传性凝血因子Ⅹ缺陷症家系的临床特征与基因突变分析
2
作者 虞丹丹 徐琦煜 +4 位作者 邹安庆 王明山 杨丽红 蒋淑婷 金艳慧 《中国优生与遗传杂志》 2023年第2期340-344,共5页
目的探讨一个遗传性凝血因子Ⅹ(FⅩ)缺陷症家系的临床特征与基因突变关系。方法调查家系,采用Sanger测序法分析先证者F10基因8个外显子及其侧翼序列,并对家系成员相同突变位点进行检测。通过凝血酶生成试验评估家系成员FⅩ的促凝活性。C... 目的探讨一个遗传性凝血因子Ⅹ(FⅩ)缺陷症家系的临床特征与基因突变关系。方法调查家系,采用Sanger测序法分析先证者F10基因8个外显子及其侧翼序列,并对家系成员相同突变位点进行检测。通过凝血酶生成试验评估家系成员FⅩ的促凝活性。ClustalX-2.1-win和在线生物信息学软件(PolyPhen-2、SIFT和Mutation Taster)分别用于分析突变位点氨基酸的保守性和致病性;Swiss-PdbViewer软件用于蛋白质空间结构和突变氨基酸相互作用分析。结果先证者FⅩ活性(FⅩ:C)和FⅩ抗原(FⅩ:Ag)分别降低至7%和14%(参考范围分别为:90%~114%和90%~110%);先证者平素无自发性出血现象,外伤后也无明显出血异常。基因测序发现先证者F10基因第4号外显子存在c.361T>C(p.Cys121Arg)杂合错义突变及第8号外显子存在c.979C>T(p.Arg327Trp)杂合错义突变;其母亲和女儿为p.Arg327Trp的杂合子,二姐和儿子为p.Cys121Arg的杂合子。先证者凝血酶生成潜力比值和峰高比值下降,而其延迟时间和达峰时间延长。保守性分析显示,p.Arg327和p.Cys121位点在同源物种间均高度保守。生物信息学软件预测两种突变均为致病突变。突变蛋白模型分析显示,p.Arg327Trp突变后,导致蛋白质空间结构和稳定性发生改变。结论该先证者F10基因p.Arg327Trp和p.Cys121Arg复合杂合突变与其FⅩ水平减低有关;该复合杂合突变与临床出血症状相关性不明显。 展开更多
关键词 凝血因子ⅹ缺陷症 基因突变 凝血酶生成试验 生物信息学
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一个新的F10基因缺失突变所致遗传性凝血因子Ⅹ缺陷症家系及其致病机制研究
3
作者 付栋彦 卢晓梅 +7 位作者 于雅琳 赵丽东 王蕾 杨嘉 郑嘉伟 王端阳 杨林花 王刚 《中华血液学杂志》 CAS 2024年第10期902-908,共7页
目的对一个新的F10基因缺失突变导致遗传性凝血因子Ⅹ(FⅩ)缺陷症家系进行基因突变分析, 并研究其分子致病机制。方法通过全外显子二代测序(NGS)筛选出先证者的F10基因突变位点, 采用Sanger测序法进行验证。血液凝固法检测先证者及其家... 目的对一个新的F10基因缺失突变导致遗传性凝血因子Ⅹ(FⅩ)缺陷症家系进行基因突变分析, 并研究其分子致病机制。方法通过全外显子二代测序(NGS)筛选出先证者的F10基因突变位点, 采用Sanger测序法进行验证。血液凝固法检测先证者及其家系成员的FⅩ活性, Sanger测序法分析其家系成员F10基因突变位点。采用Mutation Taster在线生物信息学软件预测突变的致病性;采用SWISS-MODEL软件模拟野生型和突变型三维蛋白模型分析突变对蛋白结构和功能的影响并对野生型和突变型FⅩ蛋白催化残基进行差异分析。通过构建质粒, 转染人胚肾293T细胞(HEK 293T), RT-PCR方法分析突变位点的剪接情况, 采用qRT-PCR的方法对F10基因mRNA水平进行定量分析, 酶联免疫吸附试验(ELISA)方法分别检测细胞裂解液和细胞培养基(细胞内外)的FⅩ抗原水平。结果血液凝固法检测先证者FⅩ活性为36.43%。NGS分析发现先证者F10基因第8号外显子携带一个缺失的杂合突变c.902919del(p.Ala301Glu306del), Sanger测序分析显示其家系部分成员(母亲与外祖父)也检测到相应的缺失突变。在线生物信息学软件预测显示c.902919del突变为致病突变, 致病分数为0.999;三维蛋白结构模型分析显示c.902919del突变导致蛋白结构一段β折叠消失使得前一段β折叠长度减短, 并且造成与其相邻氨基酸连接的氢键丢失, 关键催化残基的侧链构象与野生型相比无明显差异。mRNA剪接分析显示该突变未发生选择性剪接改变, qRT-PCR结果显示表达c.902919del突变型和野生型细胞中F10基因mRNA水平差异无统计学意义, ELISA结果显示突变型细胞培养基和裂解液的FⅩ∶Ag水平差异无统计学意义。结论该遗传性FⅩ缺陷症家系由F10基因第8号外显子的c.902919del(p.Ala301Glu306del)杂合缺失突变导致。 展开更多
关键词 凝血因子ⅹ缺陷症 基因突变 凝血因子ⅹ 蛋白模型
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