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基于改善脑缺血效应的混合均匀设计法优化加味佛手散的处方研究
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作者 王晓禹 张柂儇 +4 位作者 房敏 王一杰 马倩倩 晋玲 吴国泰 《世界科学技术-中医药现代化》 CSCD 北大核心 2023年第9期3087-3097,共11页
目的筛选改善脑缺血的加味佛手散复方,确定处方组成和最佳剂量。方法运用数据挖掘方法筛选治疗高血压性脑出血(HICH)常用中药,进行聚类分析,获得加味佛手散复方;按混合均匀设计U_(14)(4^(2)×3^(3)×2^(2)),采用小鼠耳廓动脉扩... 目的筛选改善脑缺血的加味佛手散复方,确定处方组成和最佳剂量。方法运用数据挖掘方法筛选治疗高血压性脑出血(HICH)常用中药,进行聚类分析,获得加味佛手散复方;按混合均匀设计U_(14)(4^(2)×3^(3)×2^(2)),采用小鼠耳廓动脉扩张实验和饱和氯化镁致小鼠急性脑缺血实验分别观察小鼠耳廓动脉指数和存活时间,评价各组方改善脑缺血的药理效应,在药效学直观分析的基础上进行逐步多元回归分析,用回归方程计算加味佛手散处方组成及剂量,对优化的处方采用小鼠急性脑缺血实验验证。结果经数据挖掘筛选出治疗HICH的方剂共51首,包含103味中药,总频次535次;混合均匀设计U_(14)(4^(2)×3^(3)×2^(2))试验显示,加味佛手散各组方小鼠耳廓动脉指数均有不同程度增加,处方4、8、12、13组间差异显著(P<0.05),处方3、7、9、11、14组间差异极显著(P<0.01);处方2-14组小鼠急性脑缺血存活时间均有延长,与空白组相比差异有统计学意义(P<0.01),根据回归方程确定新加味佛手散处方为黄芪60 g、当归60 g、川芎24 g、赤芍15 g、地龙9 g;验证结果显示,新加味佛手散高、中剂量均能延长小鼠急性脑缺血的呼吸时间,增加呼吸次数,延长常压耐缺氧时间(P<0.01,P<0.05)。结论混合均匀设计结合脑缺血效应指标能确定加味佛手散的处方组成和最佳剂量,新加味佛手散具有改善脑缺血的作用。 展开更多
关键词 加味佛手散 混合均匀设计 脑缺血 处方优化
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加味佛手散抑制大鼠子宫内膜异位症血管生成及其机制 被引量:15
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作者 王小翠 杨洋 +2 位作者 陈刚 邓礼娟 徐晓玉 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2011年第3期350-354,共5页
目的探讨复方中药新药加味佛手散抑制子宫内膜异位症(EMS)血管生成作用及机制。方法采用子宫内膜自体移植法建立大鼠EMS模型,免疫组化和Western blot方法检测异位内膜组织中微血管密度(MVD)、血管内皮生长因子(VEGF)和内皮抑素(endostat... 目的探讨复方中药新药加味佛手散抑制子宫内膜异位症(EMS)血管生成作用及机制。方法采用子宫内膜自体移植法建立大鼠EMS模型,免疫组化和Western blot方法检测异位内膜组织中微血管密度(MVD)、血管内皮生长因子(VEGF)和内皮抑素(endostatin)蛋白的表达,放射免疫分析法(RIA)分别检测大鼠血清和异位内膜组织中前列腺素E2(PGE2)的含量。结果加味佛手散0.045、0.09、0.18 g.kg-1能有效抑制异位内膜组织体积的增生,加味佛手散0.09、0.18 g.kg-1能降低MVD,降低VEGF蛋白的表达,降低大鼠血清和异位内膜组织中PGE2的含量,加味佛手散0.18 g.kg-1能够升高endostatin蛋白的表达。结论加味佛手散具有抗血管生成作用,其作用机制与抑制VEGF、促进endostatin蛋白表达有关。 展开更多
关键词 加味佛手散 子宫内膜异位症 血管生成 大鼠 VEGF ENDOSTATIN
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加味佛手散配合耳穴贴压治疗原发性痛经46例 被引量:3
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作者 孟华 郭军 张阳阳 《中医杂志》 CSCD 北大核心 2003年第2期123-124,共2页
痛经是妇科常见病、多发病之一.原发性痛经多见于20~25岁以下的未婚女性,给患者带来极大的痛苦,严重影响工作、学习和生活.现代医学一般采取止痛剂、镇静剂等对症治疗,虽可即时止痛,但下次依然.中医学在本病的治疗方面积累了丰富的经验... 痛经是妇科常见病、多发病之一.原发性痛经多见于20~25岁以下的未婚女性,给患者带来极大的痛苦,严重影响工作、学习和生活.现代医学一般采取止痛剂、镇静剂等对症治疗,虽可即时止痛,但下次依然.中医学在本病的治疗方面积累了丰富的经验,效果较显著,标本兼顾,且副作用少,具有独到之处. 展开更多
关键词 加味佛手散 耳穴贴压 治疗 原发性痛经
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加味佛手散对原发性痛经作用的实验研究 被引量:7
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作者 李兴岭 佟力 +1 位作者 佟欣 佟继铭 《中国中医急症》 2011年第4期601-602,共2页
目的观察加味佛手散水提取物对实验性原发性痛经的影响。方法采用缩宫素诱发小鼠原发性痛经模型和离体子宫平滑肌痉挛,以小鼠扭体潜伏期、扭体次数,离体子宫平滑肌收缩幅度和频率为指标,评价加味佛手散对原发性痛经治疗作用。结果加味... 目的观察加味佛手散水提取物对实验性原发性痛经的影响。方法采用缩宫素诱发小鼠原发性痛经模型和离体子宫平滑肌痉挛,以小鼠扭体潜伏期、扭体次数,离体子宫平滑肌收缩幅度和频率为指标,评价加味佛手散对原发性痛经治疗作用。结果加味佛手散可显著延长缩宫素诱发小鼠扭体反应的潜伏期,减少扭体反应次数,与模型组比较差异有统计学意义;降低缩宫素引起离体子宫收缩的幅度,减少收缩频率,与空白对照组比较差异有统计学意义。结论加味佛手散对缩宫素诱发小鼠的原发性痛经有显著的治疗作用。 展开更多
关键词 加味佛手散 原发性痛经 水提取物 缩宫素
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加味佛手散治疗原发性痛经作用机制实验研究 被引量:5
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作者 佟昕 佟力 《世界中医药》 CAS 2012年第6期552-554,共3页
目的:探讨加味佛手散(MFSS)治疗原发性痛经作用机制。方法:采用缩宫素建立大鼠原发性痛经模型,以大鼠离体子宫平滑肌收缩幅度、频率和活动力及血清中PGF2α,MDA含量及SOD和GSH-PX活性为指标,探讨MFSS治疗原发性痛经的机制。结果:MFSS2.0... 目的:探讨加味佛手散(MFSS)治疗原发性痛经作用机制。方法:采用缩宫素建立大鼠原发性痛经模型,以大鼠离体子宫平滑肌收缩幅度、频率和活动力及血清中PGF2α,MDA含量及SOD和GSH-PX活性为指标,探讨MFSS治疗原发性痛经的机制。结果:MFSS2.0、4.0g/kg剂量组离体子宫收缩频率明显低于模型组(P<0.05-0.01),收缩幅度高于模型组(P<0.05),活动力低于模型组(P<0.05)。MFSS各剂量组血清中PGF2α和MDA的含量显著低于模型组(P<0.05-0.01),GSH-PX及SOD的活性高于MC组(P<0.05)。结论:MFSS对原发性痛经模型大鼠离体子宫的活动力有明显的抑制作用,其作用机制与降低血清中PGF2α的含量和提高GSH-PX及SOD活性有关。 展开更多
关键词 原发性痛经 中医药疗法 @加味佛手散 PGF2Α GSH—PX SOD
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加味佛手散对大鼠子宫内膜异位症的治疗作用及免疫学机制研究 被引量:13
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作者 杨洋 王小翠 +2 位作者 陈刚 邓礼娟 徐晓玉 《中国中药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2011年第21期3001-3006,共6页
目的:考察加味佛手散对大鼠子宫内膜异位症的治疗作用及其在免疫学方面的机制。方法:自体移植法建立大鼠子宫内膜异位症模型,灌胃加味佛手散28 d后,用游标卡尺检测移植物体积,电子天平称量脾脏质量,免疫组化法检测移植物中白介素(IL)-8... 目的:考察加味佛手散对大鼠子宫内膜异位症的治疗作用及其在免疫学方面的机制。方法:自体移植法建立大鼠子宫内膜异位症模型,灌胃加味佛手散28 d后,用游标卡尺检测移植物体积,电子天平称量脾脏质量,免疫组化法检测移植物中白介素(IL)-8的表达,ELISA法检测血清及腹腔液中肿瘤坏死因子(TNF)-α的表达,Western blot法检测异位组织中核转录因子-κB亚基p65(NF-κB p65)及NF-κB抑制蛋白IκBα的表达。结果:加味佛手散0.045,0.09,0.18 g.kg-1能明显减小大鼠子宫内膜异位组织的体积,加味佛手散0.18 g.kg-1能显著增加脾脏指数,加味佛手散0.09,0.18 g.kg-1能够降低IL-8在异位组织中的表达,显著降低血液及腹腔液中TNF-α含量,并能降低异位组织中NF-κB p65含量及增加IκBα的含量。结论:加味佛手散可显著抑制大鼠子宫内膜异位症移植物生长,其作用机制可能与改善机体免疫环境有关。 展开更多
关键词 加味佛手散 子宫内膜异位症 TNF-α IL-8 NF-ΚBP65 IΚBΑ
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加味佛手散及其配伍对大鼠肝脏P450酶活性及肝细胞形态的影响 被引量:8
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作者 尚芳红 俸珊 +4 位作者 张飞燕 陈乾 陈先进 张继芬 徐晓玉 《中国中药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2015年第10期2030-2036,共7页
考察加味佛手散及其不同药物组合对大鼠肝脏P450酶活性及肝细胞形态的影响。大鼠灌胃给药4周后处死,制备肝微粒体,采用肝微粒体体外孵育"鸡尾酒"法,HPLC-MS/MS法测定代谢产物,考察各受试组肝脏P450酶活性,HE染色观察用药前后... 考察加味佛手散及其不同药物组合对大鼠肝脏P450酶活性及肝细胞形态的影响。大鼠灌胃给药4周后处死,制备肝微粒体,采用肝微粒体体外孵育"鸡尾酒"法,HPLC-MS/MS法测定代谢产物,考察各受试组肝脏P450酶活性,HE染色观察用药前后肝组织病理变化。与对照组相比,加味佛手散组CYP1A2,CYP3A4的酶活性显著升高(P<0.05);阿魏酸+川芎嗪组、川芎嗪+延胡索乙素组CYP1 A2,CYP2 C9,CYP2 D6,CYP2 E1,CYP3 A4的酶活性显著升高(P<0.05);川芎嗪组CYP1A2,CYP2D6,CYP2E1的酶活性显著升高(P<0.05);阿魏酸组CYP3A4的酶活性显著降低(P<0.05)。用药后阿魏酸和川芎嗪组肝细胞形态正常,延胡索乙素组肝小叶界限不清,肝细胞排列紊乱,边缘模糊,细胞核大小不均,炎细胞浸润。阿魏酸+延胡索乙素、川芎嗪+延胡索乙素、加味佛手散组有炎细胞浸润,但病理变化程度明显较延胡索乙素组轻微,其中加味佛手散组最轻。研究结果表明加味佛手散对大鼠肝脏的CYP1A2,CYP3A4的酶活性具有诱导作用,川芎嗪可能是加味佛手散对CYP1A2产生诱导作用的效应物质。配伍阿魏酸、川芎嗪后可降低延胡索乙素对大鼠肝脏的毒性作用。 展开更多
关键词 加味佛手散 配伍 子宫内膜异位症 P450 肝毒性 阿魏酸 川芎嗪 延胡索乙素
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加味佛手散胶囊对大鼠和人肝微粒体CYP450酶活性的抑制作用 被引量:7
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作者 尚芳红 俸珊 +3 位作者 陈乾 陈先进 张继芬 徐晓玉 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2016年第6期926-930,共5页
考察加味佛手散胶囊及其组分对大鼠和人肝微粒体CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6(大鼠2D2)、CYP2E1及CYP3A4(大鼠3A1/2)亚酶活性的抑制作用。采用肝微粒体体外孵育"鸡尾酒"法,设阴性对照组、阳性抑制剂对照组、阿魏酸组、川芎嗪组、... 考察加味佛手散胶囊及其组分对大鼠和人肝微粒体CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6(大鼠2D2)、CYP2E1及CYP3A4(大鼠3A1/2)亚酶活性的抑制作用。采用肝微粒体体外孵育"鸡尾酒"法,设阴性对照组、阳性抑制剂对照组、阿魏酸组、川芎嗪组、延胡索乙素组和加味佛手散胶囊组。利用LC-MS/MS法测定代谢产物生成量,计算得到IC_(50),评价加味佛手散胶囊及其组分对大鼠和人肝微粒体5种CYP450酶的抑制活性。阿魏酸和川芎嗪对大鼠和人肝微粒体5种CYP450的IC_(50)未测出。延胡索乙素抑制大鼠肝微粒体CYP3A1/2和人肝微粒体CYP2D6的IC_(50)分别为7.46和9.24μmol·L^(-1)。加味佛手散胶囊抑制大鼠肝微粒体CYP2D2、CYP2E1、CYP3A1/2的IC_(50)分别为241.3、369.8和293.0 mg·L^(-1),抑制人肝微粒体CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的IC_(50)分别为123.9、189.9和171.3 mg·L^(-1)。提示阿魏酸和川芎嗪对大鼠和人肝5种CYP450产生酶抑制的可能性很小;延胡索乙素是大鼠肝CYP3A1/2,人肝CYP2D6酶活性的中等强度抑制剂;加味佛手散胶囊对大鼠和人肝CYP2D、CYP2E1、CYP3A酶活性可能有体外抑制作用。加味佛手散胶囊与其他经CYP2D、CYP2E1、CYP3A酶代谢的药物共用时,可能使该药作用效果增强,作用时间延长,联合用药时应适当减少用药剂量。 展开更多
关键词 加味佛手散胶囊 子宫内膜异位症 CYP450 肝微粒体 阿魏酸 川芎嗪 延胡索乙素
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加味佛手散主要成分同步缓释滴丸的处方筛选与性质表征 被引量:4
9
作者 彭春梅 张宇 +2 位作者 唐勤 徐晓玉 张继芬 《中国新药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2013年第14期1632-1637,1683,共7页
目的:研究实现加味佛手散3种主要成分同步缓释的滴丸处方,探索药物性质和辅料对同步释药的影响和滴丸的缓释机制。方法:采用熔融法制备滴丸,比较不同类型的基质对阿魏酸、川芎嗪、延胡索乙素3种组分体外释放的影响,探讨同步释药机制。结... 目的:研究实现加味佛手散3种主要成分同步缓释的滴丸处方,探索药物性质和辅料对同步释药的影响和滴丸的缓释机制。方法:采用熔融法制备滴丸,比较不同类型的基质对阿魏酸、川芎嗪、延胡索乙素3种组分体外释放的影响,探讨同步释药机制。结果:不同基质对体外释放的影响与药物溶解度、酸碱性有明显关系。优化的滴丸在模拟胃肠道环境下,阿魏酸与川芎嗪、阿魏酸与延胡索乙素、川芎嗪与延胡索乙素的f2值分别为53.37,56.17和57.85。药物以非晶型态分散在载体中,载体与药物组分间无化学作用,释药机制为骨架孔道形成-药物溶解-药物扩散。结论:基于固体分散技术的缓释滴丸可实现加味佛手散3种主要成分的体外同步缓释,药物溶解性对缓释辅料选择有重要影响。 展开更多
关键词 同步缓释 滴丸 加味佛手散 阿魏酸 川芎嗪 延胡索乙素 子宫内膜异位症
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加味佛手散胶囊体外体内对大鼠肝脏CYP450酶活性的影响 被引量:3
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作者 尚芳红 俸珊 +2 位作者 陈乾 陈先进 徐晓玉 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2019年第6期1101-1107,共7页
考察加味佛手散胶囊在体外和体内对大鼠肝微粒体CYP1A2、CYP2C6、CYP2D2、CYP2E1、CYP3A1/2亚酶活性的影响,为临床提供药物代谢动力学以及与其他药物合用时的参考。采用肝微粒体体外孵育"鸡尾酒"法,LC-MS/MS法测定代谢产物,... 考察加味佛手散胶囊在体外和体内对大鼠肝微粒体CYP1A2、CYP2C6、CYP2D2、CYP2E1、CYP3A1/2亚酶活性的影响,为临床提供药物代谢动力学以及与其他药物合用时的参考。采用肝微粒体体外孵育"鸡尾酒"法,LC-MS/MS法测定代谢产物,评价各受试组CYP同工酶活性,HE染色观察用药前后肝组织病理变化。在体外,最高抑制浓度3 200 mg·L^-1加味佛手散胶囊对大鼠肝微粒体CYP2D2、CYP2E1、CYP3A1/2的IC50分别为229.3、361.9和274.6 mg·L^-1。在体内,与空白对照组比较,180 mg·kg^-1·d^-1的加味佛手散胶囊组CYP1A2、CYP2C6和CYP3A1/2的酶活性显著升高(P<0.01)。用药后加味佛手散胶囊组有炎细胞浸润,但病理变化程度明显较延胡索乙素组轻微。体外抑制体内诱导实验提示加味佛手散胶囊临床使用如果与其他经CYP2D2、CYP2E1酶代谢的药物同时使用,可能使该药作用效果增强,作用时间延长,联合用药时应适当减少用药剂量;如果与其他经CYP1A2、CYP2C6酶代谢的药物同时使用,则可能使该药作用效果减弱,作用时间缩短,联合用药时应适当增加用药剂量。另外,延胡索乙素与阿魏酸、川芎嗪联合使用后,能显著降低延胡索乙素对大鼠肝脏的毒性作用。本研究中动物实验方案获得西南大学药学院实验动物管理与使用委员会的批准。 展开更多
关键词 加味佛手散胶囊 细胞色素CYP450 延胡索乙素 肝毒性 药物相互作用 药物代谢动力学
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加味佛手散在正常大鼠与子宫内膜异位症大鼠体内的药物代谢动力学比较 被引量:2
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作者 尚芳红 李攀红 +2 位作者 陈乾 陈先进 徐晓玉 《中华中医药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2019年第12期5650-5655,共6页
目的:建立快速灵敏的高效液相色谱法(HPLC)同时测定大鼠血浆中加味佛手散有效成分阿魏酸、川芎嗪及延胡索乙素的含量,并比较3种有效成分在正常和子宫内膜异位症(EMS)模型大鼠体内的药物代谢动力学变化。方法:以香豆素为内标,甲醇-0.5%... 目的:建立快速灵敏的高效液相色谱法(HPLC)同时测定大鼠血浆中加味佛手散有效成分阿魏酸、川芎嗪及延胡索乙素的含量,并比较3种有效成分在正常和子宫内膜异位症(EMS)模型大鼠体内的药物代谢动力学变化。方法:以香豆素为内标,甲醇-0.5%醋酸水溶液(34∶66)为流动相系统对待测物进行分离。采用自体覆膜移植法建立EMS模型,与正常大鼠相同剂量(180mg/kg)灌胃给予加味佛手散,于眼眶静脉丛采血测定血药浓度,DAS软件计算药动学参数。结果:阿魏酸、川芎嗪、延胡索乙素分别在0.15~75、0.25~75、0.03~30μg/mL线性关系良好。EMS模型大鼠体内加味佛手散中阿魏酸的吸收分布与正常组大鼠差异无统计学意义;川芎嗪Tmax较正常组大鼠显著缩短(P<0.05),延胡索乙素Cmax、AUC(0-t)和AUC(0-∞)显著高于正常组大鼠(P<0.05,P<0.01)。结论:大鼠在EMS病理状态下川芎嗪吸收速度加快,延胡索乙素吸收增强,而阿魏酸的吸收分布影响不大。提示加味佛手散治疗EMS疾病的药代动力学合理性,延胡索乙素可能是复方加味佛手散发挥抗EMS的重要效应物质。 展开更多
关键词 加味佛手散 子宫内膜异位症 药物代谢动力学 阿魏酸 川芎嗪 延胡索乙素 自体覆膜移植法
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基于网络药理学的加味佛手散抑制子宫内膜侵袭转移机制研究 被引量:7
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作者 张莹 韦佳慧 +4 位作者 张成玲 李攀红 孙文威 徐晓玉 陈怡 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2018年第9期1398-1405,共8页
加味佛手散是由川芎嗪、阿魏酸加延胡索乙素组成的新中药复方。前期研究发现,加味佛手散能够抑制异位子宫内膜生长,但对异位内膜侵袭转移的作用尚不明确。本研究运用网络药理学方法分析加味佛手散作用靶点,并通过体内模型验证其对异位... 加味佛手散是由川芎嗪、阿魏酸加延胡索乙素组成的新中药复方。前期研究发现,加味佛手散能够抑制异位子宫内膜生长,但对异位内膜侵袭转移的作用尚不明确。本研究运用网络药理学方法分析加味佛手散作用靶点,并通过体内模型验证其对异位内膜侵袭转移的作用机制。首先,通过检索TCMID、TCMSP和SEA数据库获得加味佛手散成分靶点,检索OMIM、Dis Ge NET和GEO数据库获得子宫内膜异位症的靶点,采用Cytoscape3.5.0软件构建加味佛手散成分-成分靶点和加味佛手散成分-子宫内膜异位症靶点网络,并将关键靶点的信息上传至DAVID数据库进行通路富集分析,发现加味佛手散可能通过调控MMP2、MMP9、TIMP1、ICAM1和VEGFA等66个关键靶点,干预雌激素、HIF-1、TNF和Gn RH信号通路等115条通路发挥作用,其中MMP-TIMP为一类关键靶点。其次,加味佛手散体内能显著抑制异位内膜组织的生长,下调MMP-2和MMP-9,上调TIMP-1表达,进而抑制异位内膜侵袭转移。此结果为加味佛手散的研究提供了药效学依据。 展开更多
关键词 加味佛手散 子宫内膜异位症 网络药理学 侵袭转移 作用机制
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加味佛手散对原发性痛经模型大鼠血清雌二醇和孕酮浓度的影响
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作者 佟力 李兴岭 +1 位作者 马帅 佟继铭 《国际中医中药杂志》 2014年第9期816-818,共3页
目的:探讨加味佛手散(AFSS)对原发性痛经模型大鼠血清雌二醇(E2)和孕酮(P)浓度的影响。方法 SD大鼠60只,按体质量分层随机法分为正常对照组,模型组、AFSS低、中、高剂量组,元胡止痛片组,阳性对照组各10只。造模第6天起,在... 目的:探讨加味佛手散(AFSS)对原发性痛经模型大鼠血清雌二醇(E2)和孕酮(P)浓度的影响。方法 SD大鼠60只,按体质量分层随机法分为正常对照组,模型组、AFSS低、中、高剂量组,元胡止痛片组,阳性对照组各10只。造模第6天起,在注射己烯雌酚的同时,AFSS低剂量组给予AFSS 0.75 g/kg、中剂量组给予AFSS 1.5 g/kg、高剂量组给予AFSS 3.0 g/kg,元胡止痛片组给予1.0 g/kg灌胃,给药容积为5 ml/kg;正常对照组、模型组同体积蒸馏水灌胃,连续7 d。采用ELISA法检测大鼠血清中 E2、P 水平,计算 E/P 比值。结果 AFSS 中、高剂量组血清中 E2含量[(48.27±6.42)pg/L、(47.51±7.03)pg/L]低于模型组(54.47±9.12)pg/L,P<0.05;AFSS低剂量组E2含量(50.83±6.26)pg/L,与模型组比较差异无统计学意义(P>0.05);AFSS 各剂量组 P 含量分别为(687.41±21.14)ng/L、(720.47±41.03)ng/L、(719.78±32.01)ng/L,均高于模型组(667.32±46.51)ng/L(P<0.05或0.01);AFSS中、高剂量组P含量高于元胡止痛片组(699.31±36.31)ng/L(P<0.05)。结论 AFSS中、高剂量组可降低E2、提高P含量、降低E2/P比值。 展开更多
关键词 加味佛手散 原发性痛经 大鼠 雌二醇 孕酮
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