基于Nrf2/GPX4铁死亡途径探讨加味桃仁承气汤对机械通气相关性肺损伤大鼠的保护作用

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作者 孙治霞 王丽辉 +2 位作者 索红亮 李华 陈乾 《中药新药与临床药理》 CAS CSCD 北大核心 2024年第9期1281-1288,共8页

目的基于核因子E_(2)相关因子2(Nrf2)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)铁死亡途径探讨加味桃仁承气汤对机械通气相关性肺损伤(ventilator-induced lung injury,VILI)大鼠的保护作用。方法将大鼠随机分为对照组、模型组、加味桃仁承气汤组、ML... 目的基于核因子E_(2)相关因子2(Nrf2)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)铁死亡途径探讨加味桃仁承气汤对机械通气相关性肺损伤(ventilator-induced lung injury,VILI)大鼠的保护作用。方法将大鼠随机分为对照组、模型组、加味桃仁承气汤组、ML385(Nrf2抑制剂)组、加味桃仁承气汤+ML385组,每组12只。对照组大鼠进行气管插管,但自主呼吸;其他组大鼠均需进行机械通气4 h。机械通气前7 d进行给药处理,每日1次,连续7 d。机械通气结束后,ELISA法检测肺泡灌洗液(BALF)中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)水平;检测大鼠肺组织湿质量/干质量比值变化;检测肺组织病理;试剂盒检测大鼠肺组织中谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)、Fe2+含量;免疫荧光染色法检测肺组织中活性氧(ROS)、4-羟基壬烯醛(4-HNE)相对荧光强度;检测肺组织中质载体家族7成员11(SLC7A11)、Nrf2、GPX4 mRNA及蛋白表达。结果与对照组比较,模型组大鼠肺组织破坏明显,BALF中TNF-α、IL-6水平升高,肺组织湿质量/干质量比值、MDA、Fe2+含量及ROS、4-HNE相对荧光强度升高,GSH含量、Nrf2、SLC7A11、GPX4 mRNA及蛋白表达降低(P<0.01)。与模型组比较,加味桃仁承气汤组大鼠肺组织病理损伤有所改善,BALF中TNF-α、IL-6水平降低,肺组织湿质量/干质量比值、MDA、Fe^(2+)含量及ROS、4-HNE相对荧光强度降低,GSH含量、Nrf2、SLC7A11、GPX4 mRNA及蛋白表达升高(P<0.01);ML385组对应指标变化趋势与上述相反(P<0.01);加味桃仁承气汤+ML385组肺组织病理损伤减轻,BALF中TNF-α、IL-6水平降低,肺组织湿质量/干质量比值、MDA、Fe2+含量及ROS、4-HNE相对荧光强度降低,GSH含量、Nrf2、SLC7A11、GPX4 mRNA及Nrf2、GPX4蛋白表达升高(P<0.01,P<0.05)。与ML385组比较,加味桃仁承气汤+ML385组肺组织病理损伤有所缓解,BALF中TNF-α、IL-6水平降低,肺组织湿质量/干质量比值、MDA、Fe2+含量及ROS、4-HNE相对荧光强度降低,GSH含量、Nrf2、SLC7A11、GPX4 mRNA及蛋白表达升高(P<0.01)。与加味桃仁承气汤组比较,加味桃仁承气汤+ML385组大鼠肺组织病理损伤加剧,BALF中TNF-α、IL-6水平升高,肺组织湿质量/干质量比值、MDA、Fe2+含量及ROS、4-HNE相对荧光强度升高,GSH含量、Nrf2、SLC7A11、GPX4 mRNA及蛋白表达降低(P<0.01)。结论加味桃仁承气汤可能通过激活Nrf2/GPX4通路抑制铁死亡进而改善大鼠VILI。 展开更多

关键词 加味桃仁承气汤 机械通气相关性肺损伤 核因子e2相关因子2(nrf2)/谷胱甘肽过氧化物酶4(gpx4)通路 铁死亡 炎症 大鼠

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蛇床子素通过Nrf2-Gpx4铁死亡途径对肺炎支原体肺炎大鼠肺损伤的改善作用 被引量：11

2

作者 赵丽娜 葛国岚 +1 位作者 李靖 韩雪 《中成药》 CAS CSCD 北大核心 2023年第1期48-54,共7页

目的探讨蛇床子素对肺炎支原体肺炎大鼠肺损伤的影响及其机制。方法大鼠随机分为正常组、模型组、蛇床子素低剂量组(20 mg/kg)、蛇床子素高剂量组(40 mg/kg)、蛇床子素+ML385组(蛇床子素40 mg/kg+Nrf2抑制剂ML38530 mg/kg),每组12只。... 目的探讨蛇床子素对肺炎支原体肺炎大鼠肺损伤的影响及其机制。方法大鼠随机分为正常组、模型组、蛇床子素低剂量组(20 mg/kg)、蛇床子素高剂量组(40 mg/kg)、蛇床子素+ML385组(蛇床子素40 mg/kg+Nrf2抑制剂ML38530 mg/kg),每组12只。除正常组外,其余大鼠采用经鼻反复感染肺炎支原体构建肺炎模型,给予相应药物干预后,ELISA法检测血清MP-IgM、IL-6、TNF-α水平,HE染色观察肺组织病理学变化,检测肺组织MDA、GSH、Fe^(2+)水平和SOD活性,TUNEL法检测肺组织细胞凋亡率,RT-qPCR和Western blot法检测肺组织Nrf2、SLC7A11、Gpx4 mRNA和蛋白表达。结果与正常组比较,模型组大鼠血清MP-IgM、IL-6、TNF-α水平和肺组织炎症浸润评分、MDA、Fe^(2+)水平、细胞凋亡率均升高(P<0.05),肺组织GSH水平、SOD活性、Nrf2、SLC7A11、Gpx4 mRNA和蛋白表达均降低(P<0.05);与模型组比较,蛇床子素各剂量组大鼠血清MP-IgM、IL-6、TNF-α水平和肺组织炎症浸润评分、MDA、Fe^(2+)水平、细胞凋亡率均降低(P<0.05),肺组织GSH水平、SOD活性、Nrf2、SLC7A11、Gpx4 mRNA和蛋白表达均升高(P<0.05);ML385可减弱蛇床子素对肺炎支原体肺炎大鼠肺损伤的保护作用(P<0.05)。结论蛇床子素可改善肺炎支原体肺炎大鼠肺损伤,其作用机制可能与激活Nrf2-Gpx4信号通路,抑制铁死亡有关。 展开更多

关键词 蛇床子素 肺炎支原体肺炎 肺损伤 铁死亡 核因子e2相关因子2(nrf2) 谷胱甘肽过氧化物酶4(gpx4)

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银杏素通过抑制Nrf2/HO-1/GPX4信号通路诱导神经胶质瘤细胞铁死亡 被引量：1

3

作者 赵印生 鲍龙 +1 位作者 孙铁霖 李洋 《现代肿瘤医学》 CAS 北大核心 2023年第18期3366-3370,共5页

目的:探讨银杏素抑制核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素氧合酶-1(HO-1)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)信号通路,对神经胶质瘤细胞铁死亡的影响。方法:以人神经胶质瘤细胞U251为研究对象,分为对照组、银杏素低(银杏素-L,2.5μmol/L)、中(银杏... 目的:探讨银杏素抑制核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素氧合酶-1(HO-1)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)信号通路,对神经胶质瘤细胞铁死亡的影响。方法:以人神经胶质瘤细胞U251为研究对象,分为对照组、银杏素低(银杏素-L,2.5μmol/L)、中(银杏素-M,5μmol/L)、高(银杏素-H,10μmol/L)浓度组、Nrf2激活剂-SFN(莱菔硫烷,20μmol SFN)组、银杏素-H+SFN(10μmol/L银杏素+20μmol SFN)组;流式细胞仪、CCK-8、DCFH-DA、Western blot分别检测U251细胞的细胞凋亡率、增殖水平、活性氧(ROS)含量以及Nrf2/HO-1/GPX4通路蛋白表达水平;铁离子检测试剂检测细胞内铁含量;透射电镜观察细胞超微结构。结果:与对照组相比,银杏素-L、银杏素-M、银杏素-H组线粒体膜厚度及嵴改变,增殖率、Nrf2、HO-1、GPX4蛋白表达均显著下降,凋亡率、ROS及铁含量显著增加(P<0.05);与银杏素-H组相比,银杏素-H+SFN组增殖率、Nrf2、HO-1、GPX4蛋白表达均显著增加,凋亡率、ROS及铁含量显著下降(P<0.05);与SFN组相比,银杏素-H+SFN组增殖率、Nrf2、HO-1、GPX4蛋白表达均显著下降,凋亡率、ROS及铁含量显著增加(P<0.05)。结论:银杏素通过抑制Nrf2/HO-1/GPX4信号通路,可以诱导神经胶质瘤细胞铁死亡,进而发挥抗肿瘤的作用。 展开更多

关键词 核因子e2相关因子2/血红素氧合酶-1/谷胱甘肽过氧化物酶4 银杏素 神经胶质瘤 铁死亡

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五味子乙素调控Nrf2/HO-1/GPX4铁死亡途径减轻糖尿病小鼠心肌损伤的机制研究 被引量：18

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作者 杨素清 何天乐 +1 位作者 苏军华 王伟 《中药材》 CAS 北大核心 2022年第7期1705-1713,共9页

目的:探讨五味子乙素对糖尿病(DM)小鼠心肌损伤的影响及机制。方法:小鼠采用腹腔注射链脲佐菌素(STZ,50 mg/kg)诱导建立DM模型,造模后分为模型组、五味子乙素低剂量(50 mg/kg)组、五味子乙素高剂量(100 mg/kg)组、五味子乙素(100 mg/kg)... 目的:探讨五味子乙素对糖尿病(DM)小鼠心肌损伤的影响及机制。方法:小鼠采用腹腔注射链脲佐菌素(STZ,50 mg/kg)诱导建立DM模型,造模后分为模型组、五味子乙素低剂量(50 mg/kg)组、五味子乙素高剂量(100 mg/kg)组、五味子乙素(100 mg/kg)+ML385(30 mg/kg)组,每组18只;另取18只小鼠为正常对照组。五味子乙素各剂量组小鼠分别给予相应剂量的五味子乙素灌胃,五味子乙素+ML385组小鼠在给予100 mg/kg五味子乙素灌胃的同时腹腔注射ML38530 mg/kg,正常对照组与模型组小鼠灌胃相应体积生理盐水,1次/d,连续给药4 w后,使用超声心动图分析小鼠心功能;检测小鼠FBG、体质量、心脏质量,计算心脏指数,检测小鼠血清LDH、CK-MB、cTnⅠ水平;检测小鼠心肌组织SOD、GSH-Px、MDA、Fe^(2+)水平;二氢乙锭(DHE)荧光法检测心肌组织ROS水平;HE和Masson染色检测心肌组织病理学变化,并计算CVF;TUNEL染色检测心肌细胞凋亡;RT-qPCR和Western Blot检测心肌Nrf2、HO-1、GPX4 mRNA和蛋白表达。结果:与正常对照组比较,模型组小鼠LVEF、LVFS、体质量显著降低,LVEDD、LVESD、FBG、心脏质量、心脏指数、CVF、心肌细胞凋亡率及血清LDH、CK-MB、cTnⅠ水平和心肌组织MDA、ROS、Fe^(2+)水平显著升高,心肌组织SOD、GSH-Px水平和Nrf2、HO-1、GPX4 mRNA及蛋白表达显著降低(P<0.05),心肌组织损伤及胶原纤维沉积明显。与模型组比较,五味子乙素低、高剂量组上述指标均显著改善(P<0.05),心肌组织损伤及胶原纤维沉积明显减轻。Nrf2抑制剂ML385能显著逆转五味子乙素对DM小鼠心肌损伤的保护作用。结论:五味子乙素可抑制铁死亡进而减轻DM小鼠心肌损伤,其作用机制可能与激活Nrf2/HO-1/GPX4信号通路有关。 展开更多

关键词 五味子乙素 糖尿病心肌病 铁死亡 氧化应激 核因子e2相关因子2 血红素加氧酶-1 谷胱甘肽过氧化物酶4

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Keap1/Nrf2/HO-1/GPX4信号通路阻断癫痫大鼠海马神经元铁死亡机制及草果知母汤的干预效应 被引量：1

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作者 梁韡斌 张高炼 +5 位作者 郭建辉 曾敬 李敏 陈锐 张晓宁 刘姗姗 《中西医结合心脑血管病杂志》 2022年第18期3323-3329,共7页

目的 探讨Kelch-样ECH相关蛋白1(Keap1)/核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶-1(HO-1)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)信号通路阻断癫痫海马神经元铁死亡机制及草果知母汤的干预效应。方法 将60只大鼠随机分成正常对照组、模型组、草果知... 目的 探讨Kelch-样ECH相关蛋白1(Keap1)/核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶-1(HO-1)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)信号通路阻断癫痫海马神经元铁死亡机制及草果知母汤的干预效应。方法 将60只大鼠随机分成正常对照组、模型组、草果知母汤低、中、高剂量组和西药对照组,每组10只。采用腹腔注射戊四氮(PTZ)法建立癫痫大鼠模型,草果知母汤低、中、高剂量组分别给予草果知母汤1.25 g/kg、2.50 g/kg、5.00 g/kg,西药对照组腹腔注射丙戊酸钠(200 mg/kg),连续给药5周,对大鼠进行Racine评分,使用酶联免疫吸附法(ELISA)试剂盒测定海马组织谷胱甘肽(GSH)、活性氧(ROS)及铁含量,苏木精-伊红(HE)及尼氏(Nissl)染色法观察海马组织病理学变化并计算海马神经元细胞数,免疫组化检测海马组织CA1区GPX4、Nrf2蛋白表达积分光密度(IOD),实时荧光定量聚合酶链式反应(RTq-PCR)及免疫印迹法(Western Blot)检测海马组织Keap1、GPX4、Nrf2及HO-1 mRNA及蛋白表达水平。结果 与正常对照组比较,模型组大鼠Racine评分、海马组织铁含量及ROS水平、海马组织Keap1 mRNA及蛋白水平均升高(P<0.05),海马组织GSH水平、海马神经元细胞数、海马组织GPX4、Nrf2及HO-1 mRNA及蛋白表达水平、海马CA1区GPX4、Nrf2蛋白免疫组化积分光密度降低(P<0.05)。与模型组比较,草果知母汤低、中、高各剂量及西药对照组大鼠Racine评分、海马组织铁含量及ROS水平、海马组织Keap1 mRNA及蛋白水平降低(P<0.05),海马组织GSH水平、海马神经元细胞数、海马组织GPX4、Nrf2及HO-1 mRNA水平及蛋白表达水平、海马CA1区GPX4、Nrf2蛋白表达积分光密度升高(P<0.05)。结论 草果知母汤能够修复癫痫大鼠海马组织神经元氧化损伤,其机制可能与调节Keap1/Nrf2/HO-1/GPX4通路进而阻断海马神经元铁死亡有关。 展开更多

关键词 癫痫 草果知母汤 Kelch-样eCH相关蛋白1/核因子e2相关因子2/血红素加氧酶-1/谷胱甘肽过氧化物酶4通路 铁死亡 实验研究

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基于Nrf2-GPX4铁死亡轴探讨黄连-红曲对小鼠非酒精性脂肪肝的影响

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作者 杨炀 张小波 +3 位作者 张永 卢富明 罗雅琪 吴晓仪 《中国实验方剂学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第20期30-36,共7页

目的:观察黄连-红曲对非酒精性脂肪肝小鼠的影响,并探讨其可能的作用机制。方法:60只SPF级C75BL/6J雄性小鼠随机分为空白组、模型组、黄连-红曲低、中、高剂量组(0.75、1.5、3 g·kg^(-1))、二甲双胍组(0.075 g·kg^(-1)),每组1... 目的:观察黄连-红曲对非酒精性脂肪肝小鼠的影响,并探讨其可能的作用机制。方法:60只SPF级C75BL/6J雄性小鼠随机分为空白组、模型组、黄连-红曲低、中、高剂量组(0.75、1.5、3 g·kg^(-1))、二甲双胍组(0.075 g·kg^(-1)),每组10只。利用高脂饲料喂养24周构建非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)小鼠模型,黄连-红曲低、中、高剂量组给与相应剂量黄连-红曲灌胃,空白组和模型组给与等量生理盐水,连续处理4周。采用全自动生化仪检测血清血脂指标总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、游离脂肪酸(FFA)和肝功能指标肝功丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平,采用苏木素-伊红(HE)和油红O染色检测肝脏脂质沉积情况,普鲁士蓝染色检测肝脏亚铁离子水平;采用蛋白免疫印迹法(Western blot)检测肝脏核因子E_(2)相关因子2(Nrf2)-谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)轴关键蛋白的表达。结果:高脂饲养24周后,与空白组比较,模型组小鼠体质量显著增加,肝重和肝指数显著升高,血脂显著升高(P<0.01),肝脏脂质大量沉积,表现出显著的脂肪样变。与模型组比较,黄连-红曲干预后,小鼠体质量显著减轻(P<0.01),肝重和肝指数显著降低(P<0.01),血脂水平明显下降(P<0.05,P<0.01),肝功能显著降低(P<0.01),肝脏脂质沉积减轻,其中黄连-红曲低剂量组效果较好。Western blot结果显示,与空白组比较,模型组小鼠肝脏Nrf2、血红素氧合酶(HO-1)、Kelch样ECH相关蛋白(Keap1)和GPX4蛋白表达明显下降(P<0.05,P<0.01);与模型组比较,给与黄连-红曲后,各组小鼠肝脏Nrf2、HO-1、Keap1和GPX4蛋白表达升高(P<0.05,P<0.01)。结论:黄连-红曲可减轻小鼠脂肪肝,改善肝功和减轻肝脏脂质沉积,其机制可能与调控Nrf2-GPX4铁死亡轴有关。 展开更多

关键词 黄连-红曲 脂肪肝 小鼠 铁死亡 核因子e_(2)相关因子2(nrf2)-谷胱甘肽过氧化物酶4(gpx4)轴

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丹酚酸B基于Nrf2-Gpx4通路介导的铁死亡途径改善单侧输尿管梗阻大鼠肾脏间质纤维化 被引量：6

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作者 孙源博 宋嫣然 +2 位作者 王诗琪 孙丽欣 李桂芹 《陆军军医大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第10期1018-1024,共7页

目的基于核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)-谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,Gpx4)通路介导的铁死亡途径,探究丹酚酸B对单侧输尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction,UUO)大鼠... 目的基于核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)-谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,Gpx4)通路介导的铁死亡途径,探究丹酚酸B对单侧输尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction,UUO)大鼠肾脏间质纤维化(renal interstitial fibrosis,RIF)的改善作用。方法采用随机数字表法将40只大鼠分为假手术组、模型组、丹酚酸B组、丹酚酸B+Nrf2抑制剂组,每组10只。除假手术组外,其余各组建立UUO模型,假手术组除不结扎、剪断输尿管外,其余操作相同。丹酚酸B组灌胃100 mg·kg^(-1)·d^(-1)丹酚酸B,丹酚酸B+Nrf2抑制剂组在丹酚酸B组基础上腹腔注射Nrf2抑制剂ML38530 mg·kg^(-1)·d^(-1),假手术组、模型组灌胃等体积无菌生理盐水,连续9 d。HE染色和Masson染色检测肾组织形态和纤维化情况;试剂盒检测肾脏组织中Fe^(2+)、丙二醛(maleicdialdehyde,MDA)含量及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性;实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,RT-qPCR)和蛋白质免疫印迹检测肾脏组织中Ⅰ型胶原(Collagen-Ⅰ,CoL-Ⅰ)、Ⅲ型胶原(Collagen-Ⅲ,CoL-Ⅲ)、Nrf2、Gpx4的mRNA和蛋白水平。结果与假手术组相比,模型组肾脏组织中Fe^(2+)、MDA含量,CoL-Ⅰ、CoL-Ⅲ的mRNA和蛋白水平升高(P<0.05),血清中SOD活性降低(P<0.05),肾脏组织中Nrf2、Gpx4的mRNA和蛋白水平降低(P<0.05);与模型组相比,丹酚酸B组肾脏组织中Fe^(2+)、MDA含量,CoL-Ⅰ、CoL-Ⅲ的mRNA和蛋白水平降低(P<0.05),血清中SOD活性,肾脏组织中Nrf2、Gpx4的mRNA和蛋白水平升高(P<0.05);与丹酚酸B组相比,丹酚酸B+Nrf2抑制剂组肾脏组织中Fe^(2+)、MDA含量,CoL-Ⅰ、CoL-Ⅲ的mRNA和蛋白水平升高(P<0.05),血清中SOD活性,肾脏组织中Nrf2、Gpx4的mRNA和蛋白水平降低(P<0.05)。结论丹酚酸B能够激活Nrf2-Gpx4通路进而抑制铁死亡实现对UUO大鼠RIF的缓解。 展开更多

关键词 肾脏间质纤维化 单侧输尿管梗阻 丹酚酸B 核因子e2相关因子2-谷胱甘肽过氧化物酶4通路

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基于Nrf2/HO-1/GPX4信号通路探讨真武汤改善脾肾阳虚型糖尿病肾病小鼠的作用机制

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作者 赵哲 陈光顺 +5 位作者 白敏 靳玉秋 田萌媛 宋冰 刘臻华 张延英 《中国实验方剂学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第15期29-37,共9页

目的:基于核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素氧合酶-1(HO-1)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)信号通路探讨真武汤对脾肾阳虚型糖尿病肾病(DKD)小鼠肾脏氧化损伤的干预作用及机制。方法:将25只7周龄SPF级雄性db/m小鼠及95只7周龄SPF级雄性db/db... 目的:基于核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素氧合酶-1(HO-1)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)信号通路探讨真武汤对脾肾阳虚型糖尿病肾病(DKD)小鼠肾脏氧化损伤的干预作用及机制。方法:将25只7周龄SPF级雄性db/m小鼠及95只7周龄SPF级雄性db/db小鼠适应性喂养1周。db/m小鼠作为空白组,其余小鼠进行运用灌服生大黄溶液和氢化可的松制备脾肾阳虚型DKD模型,成模后随机分为模型组、厄贝沙坦组(25 mg·kg^(-1))、真武汤高、中、低剂量(33.8、16.9、8.45 g·kg^(-1))组,每组15只,连续灌胃8周。观察小鼠生存状态和计算中医证候评分并测定脾肾阳虚相关、空腹血糖(FBG)及肾功能相关指标;苏木素-伊红(HE)染色观察各组肾脏组织病理学改变;生化试剂盒法测定肾组织中氧化应激相关指标;实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)和蛋白免疫印迹法(Western blot)检测各组小鼠肾组织中Nrf2、HO-1、谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基(GCLC)、GPX4 m RNA和蛋白表达水平。结果:与空白组比较,模型组小鼠中医证候积分明显升高(P<0.05),雌二醇(E2)含量明显升高(P<0.05),睾酮(T)、三碘甲状腺原氨酸(T3)、四碘甲状腺原氨酸(T4)含量明显降低(P<0.05);FBG明显升高(P<0.05),肾功能明显下降(P<0.05);肾脏病理显示肾小球肥大,肾小球系膜和基底增厚明显,肾组织中过氧化氢酶(CAT)、总抗氧化能力(T-AOC)、还原型谷胱甘肽(GSH)水平均明显降低(P<0.05),丙二醛(MDA)的含量明显升高(P<0.05),肾组织中Nrf2、HO-1、GCLC、GPX4 m RNA及蛋白表达水平明显下降(P<0.05);与模型组比较,真武汤高、中剂量组中医证候积分明显降低、E2含量明显降低(P<0.05),T、T3、T4含量明显升高(P<0.05);肾功能明显改善(P<0.05),肾脏病理明显改善,真武汤高、中剂量组小鼠肾组织中CAT、T-AOC、GSH水平均明显升高(P<0.05),MDA的含量明显下降(P<0.05),各给药组小鼠肾组织中Nrf2、HO-1、GCLC、GPX4 m RNA及蛋白表达水平明显升高(P<0.05)。结论:真武汤改善脾肾阳虚型db/db小鼠一般状态、肾功能,降低氧化损伤和减轻肾脏病理改变,其作用机制可能与调节Nrf2/HO-1/GPX4通路有关。 展开更多

关键词 真武汤 脾肾阳虚 糖尿病肾病 核因子e2相关因子2(nrf2)/血红素氧合酶-1(HO-1)/谷胱甘肽过氧化物酶4(gpx4)信号通路 氧化损伤

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补中益气汤通过调节Nrf2/PPARγ/GPX4通路抑制铁死亡改善自身免疫性甲状腺炎小鼠甲状腺损伤 被引量：3

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作者 刘子玉 赵卓 +5 位作者 陈怡然 曹慧敏 陈丝 王智民 高天舒 杨潇 《中国实验方剂学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第18期10-18,共9页

目的:基于核因子E2相关性因子2(Nrf2)/过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)/谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)通路探讨补中益气汤改善自身免疫性甲状腺炎(AIT)小鼠铁死亡的作用机制。方法:将120只SPF级8周龄NOD.H-2h4小鼠按随机数字表法分为... 目的:基于核因子E2相关性因子2(Nrf2)/过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)/谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)通路探讨补中益气汤改善自身免疫性甲状腺炎(AIT)小鼠铁死亡的作用机制。方法:将120只SPF级8周龄NOD.H-2h4小鼠按随机数字表法分为空白组、模型组、补中益气汤低、中、高剂量组及西药组,各20只,除空白组外,采用经典的高碘水(0.05%碘化钠)喂养,8周后制成AIT模型。补中益气汤低、中、高剂量组分别予4.78、9.56、19.12 g·kg^(-1)补中益气汤灌胃,西药组给予3.033×10^(-5) g·kg^(-1)硒酵母片混悬液灌胃,空白组及模型组给予等体积蒸馏水灌胃,连续8周后实施取材。苏木素-伊红(HE)染色观察小鼠甲状腺组织病理形态;采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血清抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)含量;试剂盒检测小鼠血清中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平;采用免疫荧光检测甲状腺组织中GPX4定位表达;实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-timePCR)检测甲状腺组织Nrf2、PPARγ、溶质载体家族7成员11(SLC7A11)、溶质载体家族3成员2(SLC3A2)、溶血卵磷脂酰基转移酶3(LPCAT3)、GPX4 mRNA表达;蛋白免疫印迹法(Western blot)检测甲状腺组织Nrf2、PPARγ、SLC7A11、SLC3A2、LPCAT3、GPX4蛋白表达。结果:与空白组比较,模型组小鼠光镜下可见甲状腺组织内明显的淋巴细胞浸润现象,血清中TGAb、TPOAb含量显著升高(P<0.01),MDA水平显著升高,SOD水平显著降低(P<0.01);甲状腺组织中Nrf2、PPARγ、SLC7A11、SLC3A2、GPX4表达显著降低(P<0.01),LPCAT3的表达显著升高(P<0.01);与模型组比较,补中益气汤各剂量组及西药组小鼠光镜下甲状腺组织内的淋巴细胞浸润程度减轻,血清中TPOAb、TGAb含量明显降低(P<0.05,P<0.01),MDA水平明显降低、SOD水平明显升高(P<0.05,P<0.01);甲状腺组织中Nrf2、PPARγ、SLC7A11、SLC3A2、GPX4表达明显升高、LPCAT3的表达明显降低(P<0.05,P<0.01)。与西药组比较,补中益气汤各剂量组甲状腺组织中Nrf2、PPARγ、SLC7A11、SLC3A2、GPX4、LPCAT3表达总体趋势差异明显(P<0.05,P<0.01)。结论:补中益气汤可有效改善AIT的炎症损伤,其作用机制可能与调控Nrf2/PPARγ/GPX4抑制铁死亡进程有关。 展开更多

关键词 补中益气汤 自身免疫性甲状腺炎 铁死亡 核因子e2相关性因子2(nrf2)/过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)/谷胱甘肽过氧化酶4(gpx4)信号通路

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基于Nrf2/GPX4信号通路探讨半夏泻心汤诱导胃癌细胞铁死亡的机制 被引量：1

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作者 李灵 李亚星 +5 位作者 王雪 邱啸 郭炜 黄海量 刘西建 韩涛 《中国实验方剂学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第6期10-19,共10页

目的:观察半夏泻心汤(BXT)对人胃癌HGC-27、MKN-45、AGS细胞增殖的影响及其作用机制。方法:采用细胞增殖与活性检测法(CCK-8)检测不同浓度的BXT含药血清(5%、10%、20%)对HGC-27、MKN-45、AGS细胞增殖的影响;线粒体膜电位探针(TMRE)检测... 目的:观察半夏泻心汤(BXT)对人胃癌HGC-27、MKN-45、AGS细胞增殖的影响及其作用机制。方法:采用细胞增殖与活性检测法(CCK-8)检测不同浓度的BXT含药血清(5%、10%、20%)对HGC-27、MKN-45、AGS细胞增殖的影响;线粒体膜电位探针(TMRE)检测细胞内线粒体膜电位表达,采用试剂盒对铁离子(Fe^(2+))含量、脂质过氧化物(LPO)与超氧化物歧化酶(SOD)活性进行检测,采用蛋白免疫印迹法(Western blot)检测糖原合成激酶3β(GSK3β)、磷酸化GSK3β(p-GSK3β)、核转录因子E2相关因子2(Nrf2)和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的蛋白表达水平,实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白溶质载体家族7成员11(SLC7A11)、重链溶质载体家族3成员2(SLC3A2)、转铁蛋白受体3(TFRC)和肿瘤蛋白P53(TP53)mRNA表达。结果:CCK-8结果显示含药血清干预3种胃癌细胞24 h,与空白组比较,BXT组与卡培他滨组均可显著降低胃癌细胞存活率(P<0.01);含药血清干预胃癌细胞48 h,与空白组比较,卡培他滨组与BXT组均可明显降低3种胃癌细胞存活率,BXT组呈现剂量依赖,以20%效果最明显(P<0.01)。在铁死亡生化指标方面,与空白组比较,BXT组与卡培他滨组可以显著降低胃癌细胞中线粒体膜电位表达、SOD活性(P<0.01),显著提高LPO、Fe^(2+)的含量(P<0.01),从而提高胃癌细胞对铁死亡的敏感。在Nrf2/GPX4通路方面,与空白组比较,BXT组可以通过降低胃癌细胞中p-GSK3β、Nrf2、GPX4蛋白表达(P<0.01),提高SLC7A11、SLC3A2 mRNA表达(P<0.05),提高胃癌细胞中GSK3β的蛋白表达(P<0.01),提高TP53、TFRC mRNA表达(P<0.05,P<0.01),抑制Nrf2/GPX4通路诱导胃癌细胞发生铁死亡。与卡培他滨组比较,20%BXT组效果更为明显。结论:半夏泻心汤可以通过抑制Nrf2/GPX4通路的诱导胃癌细胞HGC-27、MKN-45、AGS发生铁死亡。 展开更多

关键词 半夏泻心汤 胃癌 铁死亡 核因子e2相关因子2(nrf2) 谷胱甘肽过氧化物酶4(gpx4)

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HMGB1对炎症性肠病中氧化应激损伤的调控作用及其机制

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作者 陈小红 田霞 《山西医科大学学报》 CAS 2024年第3期326-331,共6页

目的探究高迁移率族蛋白B1(HMGB1)对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)小鼠模型中氧化应激的影响及其机制。方法将小鼠分为对照组、DSS组、HMGB1重组蛋白(rhHMGB1)组和甘草酸组,每组6只。对照组小鼠... 目的探究高迁移率族蛋白B1(HMGB1)对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)小鼠模型中氧化应激的影响及其机制。方法将小鼠分为对照组、DSS组、HMGB1重组蛋白(rhHMGB1)组和甘草酸组,每组6只。对照组小鼠正常饲养,DSS组小鼠自由饮用5%的DSS溶液6 d诱导IBD模型,rhHMGB1组和甘草酸组小鼠在IBD模型构建前,分别腹腔注射50μg/kg rhHMGB1和50μg/kg甘草酸。HE染色观察小鼠结肠病理形态,qRT-PCR和Western blot检测小鼠结肠组织HMGB1的表达,试剂盒检测小鼠结肠组织中谷胱甘肽(GSH)和丙二醛(MDA)含量,Western blot检测小鼠结肠组织核因子红细胞相关因子2(Nrf2)、血红素加氧酶-1(HO-1)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的蛋白表达。结果与对照组比较,DSS组小鼠结肠出现病理损伤,HMGB1 mRNA和蛋白表达均上调(P<0.01),MDA水平增加(P<0.01),GSH水平下降,Nrf2、HO-1和GPX4表达下调(P<0.01)。与DSS组比较,rhHMGB1组小鼠结肠病理损伤加重,HMGB1 mRNA和蛋白表达上调(P<0.01),MDA水平增加(P<0.01),GSH水平下降,Nrf2、HO-1和GPX4表达下调(P<0.01)。与DSS组和rhHMGB1组比较,甘草酸组小鼠结肠病理损伤减轻,HMGB1 mRNA和蛋白表达下调(P<0.01),MDA水平下降(P<0.01),GSH水平增加,Nrf2、HO-1和GPX4表达上调(P<0.01)。结论HMGB1的表达被抑制后,NRF2/HO-1/GPX4轴激活,进而影响IBD小鼠体内过度的氧化应激反应,减轻结肠病理损伤。 展开更多

关键词 炎症性肠病 高迁移率族蛋白B1 核因子红细胞相关因子2/血红素加氧酶-1/谷胱甘肽过氧化物酶4轴 氧化应激 结肠损伤

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铁死亡相关调控信号通路在非酒精性脂肪肝中的研究进展

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作者 张慧 何彦山 苏惠霞 《现代医学与健康研究电子杂志》 2023年第24期134-137,共4页

非酒精性脂肪肝是一种慢性肝病,随着高血压、肥胖、高脂血症、糖尿病的发生其发病率呈逐年递增趋势。铁死亡是一种新型的非凋亡形式受调控细胞死亡,其特征是脂质过氧化物的大量积累,引发多种疾病,以铁死亡的角度去研究疾病的治疗靶点可... 非酒精性脂肪肝是一种慢性肝病,随着高血压、肥胖、高脂血症、糖尿病的发生其发病率呈逐年递增趋势。铁死亡是一种新型的非凋亡形式受调控细胞死亡,其特征是脂质过氧化物的大量积累,引发多种疾病,以铁死亡的角度去研究疾病的治疗靶点可以为疾病的治疗提供新的临床解决方案。近年来研究发现,铁死亡相关调控信号通路在非酒精性脂肪肝的发生、发展过程中有重要意义,其中核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶-1(HO-1)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)均为常见的铁死亡相关信号通路。现就上述相关信号通路与非酒精性脂肪肝的研究进展进行梳理,为非酒精性脂肪肝的治疗提供指导。 展开更多

关键词 非酒精性脂肪肝 铁死亡 核因子e2相关因子2 血红素加氧酶-1 谷胱甘肽过氧化物酶4 腺苷酸活化蛋白激酶 信号通路

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温肺降浊方通过调节Nrf2/Keap 1-GPx4信号通路抑制铁死亡改善血管性痴呆模型大鼠认知功能障碍的研究

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作者 张鼎 李方存 +4 位作者 姜明贺 周珂青 秦红玲 陈炜 胡跃强 《中药药理与临床》 CAS 2024年第10期28-33,共6页

目的:观察温肺降浊方对血管性痴呆模型大鼠的影响,探究其可能的作用机制。方法:制备永久性双侧颈总动脉闭塞(2VO)大鼠模型,使用Ferrostatin-1抑制剂和温肺降浊方2.95、5.9、11.8 g/kg干预,持续2个月。观察成模后大鼠学习认知能力,HE染... 目的:观察温肺降浊方对血管性痴呆模型大鼠的影响,探究其可能的作用机制。方法:制备永久性双侧颈总动脉闭塞(2VO)大鼠模型,使用Ferrostatin-1抑制剂和温肺降浊方2.95、5.9、11.8 g/kg干预,持续2个月。观察成模后大鼠学习认知能力,HE染色观察海马病理情况,普鲁士蓝染色、免疫组化、qRT-PCR和Western Blot法检测大鼠海马组织中铁沉积和GPx4、Nrf2、HO-1、Keap 1、Cox2 mRNA及蛋白的表达情况。结果:与假手术对照组比较,模型对照组大鼠逃避潜伏期延长、穿越平台次数明显缩短(P<0.05),海马细胞出现明显水肿及棕蓝色铁颗粒沉积;海马组织中GPx4、Nrf2、HO-1蛋白及mRNA的表达下调(P<0.05),Keap 1、Cox2蛋白及mRNA的表达上调(P<0.05);与模型对照组比较,Ferrostatin-1抑制剂和温肺降浊方各剂量组大鼠逃避潜伏期缩短、穿越平台次数明显增加(P<0.05),海马组织细胞水肿化减少;GPx4、Nrf2、HO-1蛋白及mRNA的表达上调(P<0.05),Keap 1、Cox2蛋白及mRNA的表达下调(P<0.05)。结论:温肺降浊方可能通过调节Nrf2/Keap 1/GPx4信号通路相关蛋白抑制铁死亡,从而减少大脑海马组织中铁颗粒的沉积,从而改善大脑认知情况,以温肺降浊方11.8 g/kg组作用最佳。 展开更多

关键词 温肺降浊方 核因子-红细胞2相关因子2/Kelch样eCH关联蛋白1/谷胱甘肽过氧化物酶4信号通路 铁死亡 血管性痴呆 认知功能障碍

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毛蕊花糖苷抑制Erastin诱导的多巴胺能神经细胞系MN9D细胞铁死亡

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作者 张明洋 杨新玲 《中国组织工程研究》 CAS 北大核心 2025年第7期1408-1413,共6页

背景:近年越来越多的研究证实多巴胺能神经元细胞铁死亡参与了帕金森病的发病,毛蕊花糖苷目前被证实具有抗氧化、抗炎和神经保护作用。目的:探讨毛蕊花糖苷对Erastin诱导的MN9D细胞铁死亡的保护效果及作用机制。方法:以MN9D细胞为研究对... 背景:近年越来越多的研究证实多巴胺能神经元细胞铁死亡参与了帕金森病的发病,毛蕊花糖苷目前被证实具有抗氧化、抗炎和神经保护作用。目的:探讨毛蕊花糖苷对Erastin诱导的MN9D细胞铁死亡的保护效果及作用机制。方法:以MN9D细胞为研究对象,分为对照组、模型组(20μmol/L Erastin组)、Erastin+1μg/mL毛蕊花糖苷组、Erastin+5μg/mL毛蕊花糖苷组、Erastin+10μg/mL毛蕊花糖苷组。MN9D细胞在CO_(2)恒温培养箱中培养24 h,然后用不同质量浓度毛蕊花糖苷预处理8 h,再加入20μmol/L Erastin诱导24 h后,采用ELISA法检测还原型谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、总铁离子、丙二醛水平,免疫组织化学法检测酪氨酸羟化酶的表达,Western blot法检测酪氨酸羟化酶、核因子红细胞-2相关因子2、血红素加氧酶1、谷胱甘肽过氧化物酶4蛋白表达。结果与结论:(1)与对照组相比,模型组还原型谷胱甘肽、超氧化物歧化酶水平明显减少(P<0.05),丙二醛和总铁离子水平明显增加(P<0.05);与模型组相比,毛蕊花糖苷1,5,10μg/mL组还原型谷胱甘肽、超氧化物歧化酶水平明显增加(P<0.05),丙二醛和总铁离子水平明减少(P<0.05);(2)与对照组相比,模型组酪氨酸羟化酶阳性细胞面积明显减少(P<0.05);与模型组相比,毛蕊花糖苷1,5,10μg/mL组酪氨酸羟化酶阳性细胞面积明显增加(P<0.05);(3)与对照组相比,模型组酪氨酸羟化酶、核因子红细胞-2相关因子2、血红素加氧酶1、谷胱甘肽过氧化物酶4的蛋白表达明显减少(P<0.05);与模型组相比,毛蕊花糖苷1,5,10μg/mL组酪氨酸羟化酶、核因子红细胞-2相关因子2、血红素加氧酶1、谷胱甘肽过氧化物酶4的蛋白表达明显增加(P<0.05)。结果提示:毛蕊花糖苷对Erastin诱导的MN9D细胞铁死亡具有明显的抑制作用,其机制可能通过作用于核因子红细胞-2相关因子2/血红素加氧酶1/谷胱甘肽过氧化物酶4通路实现的。 展开更多

关键词 毛蕊花糖苷 erastin MN9D细胞 铁死亡 核因子红细胞-2相关因子2 血红素加氧酶1 谷胱甘肽过氧化物酶4

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红景天苷混悬液灌胃对小鼠急性放射性肺损伤的改善作用及其作用机制

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作者 王成龙 蔡浩 +3 位作者 赖家铭 孙玉琪 潘在良 李国权 《山东医药》 CAS 2024年第30期29-33,共5页

目的观察红景天苷(SAL)混悬液灌胃对小鼠急性放射性肺损伤(RILI)的改善作用,探讨其可能作用机制。方法将48只C57BL/6J雄性小鼠随机分为低剂量组、中剂量组、高剂量组、地塞米松(DXM)组、模型组及对照组,每组8只。除对照组外,其余五组小... 目的观察红景天苷(SAL)混悬液灌胃对小鼠急性放射性肺损伤(RILI)的改善作用,探讨其可能作用机制。方法将48只C57BL/6J雄性小鼠随机分为低剂量组、中剂量组、高剂量组、地塞米松(DXM)组、模型组及对照组,每组8只。除对照组外,其余五组小鼠用医用直线加速器6 MV-X线行全胸单次照射,在照射后第2天低剂量组、中剂量组、高剂量组小鼠分别予15、30、60 mg/kg的SAL混悬液灌胃(1次/天,连续7 d),DXM组小鼠予10 mg/kg的DXM灌胃(1次/天,连续7 d),对照组和模型组小鼠予等体积生理盐水灌胃(1次/天,连续7 d)。灌胃结束后第2天,抽取各组小鼠外周静脉血,处死小鼠后留取肺组织。HE染色后观察各组小鼠肺组织形态学变化;采用ELISA法检测小鼠血清炎性因子[白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)];采用实时荧光定量PCR法检测小鼠肺组织中IL-1β、IL-6、TNF-α的mRNA;采用Western Blotting法检测小鼠肺组织核因子E2相关因子2(Nrf2)、血红素加氧酶-1(HO-1)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、转化生长因子β(TGF-β)。结果低、中、高剂量组小鼠肺组织损伤均有不同程度的改善,高剂量组小鼠肺组织损伤改善程度最明显;与高剂量组相比,DXM组小鼠肺组织损伤改善更明显;与对照组相比,模型组小鼠肺组织肺泡间隔弥漫增厚、水肿,肺泡腔明显缩小甚至消失,正常结构明显破坏。与对照组相比,模型组小鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平升高(P均<0.05);与模型组相比,中、高剂量组和DXM组小鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平降低(P均<0.05)。与模型组相比,中、高剂量组和DXM组小鼠肺组织IL-1β、IL-6、TNF-α的mRNA相对表达量低(P均<0.05)。与对照组相比,模型组小鼠肺组织Nrf2、HO-1和GPX4表达升高,TGF-β表达降低(P均<0.05);与模型组相比,中高剂量组和DXM组小鼠肺组织Nrf2、HO-1和GPX4表达升高,TGF-β表达降低(P均<0.05)。结论SAL混悬液灌胃可改善小鼠急性RILI(其中60 mg/kg的SAL混悬液效果最好)。SAL混悬液对小鼠急性RILI的改善作用机制可能是SAL促进肺组织Nrf2、HO-1蛋白表达,减轻小鼠氧化应激和炎症反应。 展开更多

关键词 红景天苷 放射性肺损伤 白细胞介素-1β 白细胞介素-6 肿瘤坏死因子-α 核因子e2相关因子2 血红素加氧酶-1 谷胱甘肽过氧化物酶4 转化生长因子β

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