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药物特异质肝毒性的发生机制及预测筛选方法 被引量：4
1
作者 李玉凤 吴纯启 廖明阳 《国外医学（药学分册）》 2005年第5期338-341,共4页
药物特异质肝毒性(ILT)是近年来多种药物撤出市场或标注“黑框”标志的主要原因,也是导致药物开发后期失败的重要原因之一。本文综述了近年来ILT的发生机制,药物开发早期ILT的预测筛选,以及寻找生物标志物方面所取得的研究进展,并提出... 药物特异质肝毒性(ILT)是近年来多种药物撤出市场或标注“黑框”标志的主要原因,也是导致药物开发后期失败的重要原因之一。本文综述了近年来ILT的发生机制,药物开发早期ILT的预测筛选,以及寻找生物标志物方面所取得的研究进展,并提出了未来研究的主要方向。 展开更多
关键词 药物 特异质肝毒性 机制 筛选
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灵芝菌生物转化对何首乌特异质肝毒性的影响 被引量：2
2
作者 段淇轩 林艳 《药物评价研究》 CAS 2023年第4期781-787,共7页
目的建立灵芝菌与何首乌双向发酵的最佳发酵体系,并探讨灵芝菌生物转化对何首乌特异质肝毒性的影响。方法70%乙醇回流提取生何首乌粉末制备何首乌醇提物(PMEE,二苯乙烯苷质量分数为7.85%);HPLC法检测二苯乙烯苷转化率,考察底物浓度、发... 目的建立灵芝菌与何首乌双向发酵的最佳发酵体系,并探讨灵芝菌生物转化对何首乌特异质肝毒性的影响。方法70%乙醇回流提取生何首乌粉末制备何首乌醇提物(PMEE,二苯乙烯苷质量分数为7.85%);HPLC法检测二苯乙烯苷转化率,考察底物浓度、发酵温度、转速、瓶装量、接种量、发酵时间6个因素对灵芝菌与PMEE双向发酵体系的影响,并制备不同二苯乙烯苷转化率的发酵物。采用脂多糖(LPS)制备SD大鼠特异质肝毒性模型,考察PMEE高、低剂量(以生首乌计2.16、1.08 g·kg^(−1),分别为4、2倍临床等效剂量)及灵芝菌转化后PMEE发酵物(二苯乙烯苷的转化率分别为0、50%、75%、100%,以生首乌计2.16 g·kg^(−1))的特异质肝毒性,ELISA法检测血清丙氨酸氨基转氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)的释放量,HE染色法观察肝脏病理学改变。结果灵芝菌转化PMEE的最佳发酵条件为发酵温度28℃、摇床转速180 r·min^(−1)、菌种接种量2.5%、培养基瓶装量25%、底物质量浓度19.11 mg·mL^(−1),转化时间88~104 h,二苯乙烯苷转化率与转化时间呈一定的线性关系,线性方程为Y=20.657X-12.959,R^(2)=0.988。与对照组比较,模型组的ALT、AST、LDH无显著性差异,提示LPS特异质肝毒性模型造模成功;与模型组比较,PMEE灵芝菌转化后二苯乙烯苷转化率为75%、100%组ALT、AST、LDH的释放量无显著差异,其他给药组ALT、AST、LDH释放量均显著升高(P<0.01),且ALT、AST、LDH的释放量随二苯乙烯苷含量的减少而减少。与对照组相比,模型组有少量炎症因子增加,但无显著性病理学改变,未见肝损伤现象;PMEE高剂量组出现肝细胞广泛性坏死,胞核消失,有许多大小不一的脂滴空泡,偶有灶性炎症;PMEE低剂量组可见多数汇管区有大量库普弗细胞浸润,多数肝细胞水肿,有少量肝细胞胞质内可见小泡性或细颗粒状脂质空泡;PMEE灵芝菌转化组随着二苯乙烯苷含量降低,肝脏损伤程度也减轻,二苯乙烯苷转化率为100%组基本上未见肝细胞损伤。结论灵芝菌生物转化能降低何首乌特异质肝毒性,减毒作用与减少何首乌中二苯乙烯苷含量相关。 展开更多
关键词 何首乌 灵芝菌 特异质肝毒性 二苯乙烯苷 生物转化减毒
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何首乌肝毒性物质基础研究进展 被引量：9
3
作者 杨建波 高博闻 +11 位作者 孙华 靳洪涛 高慧宇 牛慧 程显隆 王雪婷 宋云飞 魏锋 汪祺 王莹 胡笑文 马双成 《中国药物警戒》 2022年第6期610-614,共5页
目的 分析何首乌致肝损伤相关报道,讨论其致肝毒性的物质基础。方法 通过查阅中国知网、万方数据、维普网、PubMed和Web of Science等数据库,对近25年来报道何首乌肝损伤的潜在肝毒性成分进行回顾性研究。结果 何首乌中蒽醌类、二苯乙... 目的 分析何首乌致肝损伤相关报道,讨论其致肝毒性的物质基础。方法 通过查阅中国知网、万方数据、维普网、PubMed和Web of Science等数据库,对近25年来报道何首乌肝损伤的潜在肝毒性成分进行回顾性研究。结果 何首乌中蒽醌类、二苯乙烯类、萘类成分及真菌毒素等可能是其诱发“固有肝毒性”“特异质肝毒性”“协同作用致肝毒性”“外源污染物致肝毒性”的主要物质基础。结论 何首乌致肝损伤的物质基础较复杂,有必要进一步对其不同类型化学成分进行急性毒性及肝毒性作用机制研究,以期为何首乌肝毒性研究提供参考,并为其临床合理用药提供建议。 展开更多
关键词 何首乌 固有肝毒性 物质基础 特异质肝毒性 协同作用致肝毒性 外源污染物致肝毒性
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基于细胞色素氧化酶CYP2D6的何首乌肝细胞毒性及相关成分研究 被引量：10
4
作者 王呈谕 李登科 +2 位作者 全正扬 胡英还 孙震晓 《中国药物警戒》 2021年第3期220-227,239,共9页
目的探究何首乌及其主要成分对人肝细胞L02中细胞色素氧化酶CYP2D6 mRNA表达的影响以及抑制CYP2D6活性或表达对何首乌肝细胞毒性的影响及相关成分辨识。方法利用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)确定何首乌水提物(Polygoni Multiflori Radix,P... 目的探究何首乌及其主要成分对人肝细胞L02中细胞色素氧化酶CYP2D6 mRNA表达的影响以及抑制CYP2D6活性或表达对何首乌肝细胞毒性的影响及相关成分辨识。方法利用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)确定何首乌水提物(Polygoni Multiflori Radix,PMR)及其主要成分对L02细胞CYP2D6 mRNA表达的影响;使用CYP2D6抑制剂奎尼丁初步探究PMR对CYP2D6低活性L02细胞系的细胞毒作用;构建CYP2D6沉默的L02细胞系L02-shCYP2D6,进一步研究L02细胞中CYP2D6表达降低对PMR及其主要成分肝细胞毒性的影响;可能的肝细胞毒性成分与人肝微粒体进行体外孵育,通过考察加入不同CYP450酶特异性抑制剂对其代谢消除率的影响,探究影响其代谢的主要CYP450酶。结果在实验浓度下,PMR和芦荟大黄素(AE)对CYP2D6 mRNA表达有显著抑制作用(P<0.01),大黄素(EM)无明显影响,2,3,5,4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(TSG)仅在高浓度有一定激活作用,其余浓度无影响;PMR联合奎尼丁作用于L02细胞,发现PMR在高浓度下对L02细胞有一定毒性(P<0.01),各浓度抑制剂与之联用后均明显加重了其肝细胞毒性(P<0.01);PMR及其主要成分作用于CYP2D6敲低的L02细胞系,除TSG在高浓度下提升了肝细胞毒性外(P<0.01),PMR、EM、AE在实验浓度范围内肝细胞毒性均显著增加(P<0.01);人肝微粒体体外孵育实验显示,CYP2D6为EM、AE重要的代谢酶。结论PMR能够抑制肝细胞中CYP2D6的表达,而CYP2D6的低活性或低表达能够加重PMR肝细胞毒性,其中主要的毒性成分为EM和AE。 展开更多
关键词 何首乌 代谢特异质肝毒性 细胞色素氧化酶CYP2D6 人肝实质L02细胞 大黄素 芦荟大黄素 RNA干扰
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基于内毒素特异质模型的生首乌与制首乌肝毒性比较研究 被引量：30
5
作者 李晓菲 李娜 +9 位作者 涂灿 李春雨 庞晶瑶 贾歌刘畅 赵艳玲 牛明 马致洁 王伽伯 孙洪胜 肖小河 《中草药》 CAS CSCD 北大核心 2015年第10期1481-1486,共6页
目的基于内毒素特异质模型,比较何首乌炮制前后对大鼠肝脏损伤作用的差异。方法采用无毒剂量的脂多糖(LPS,尾iv 2.8 mg/kg)制备内毒素特异质模型大鼠,模型大鼠和正常大鼠均ig给予生首乌和制首乌50%乙醇提取物(生首乌剂量分别为生药1.08... 目的基于内毒素特异质模型,比较何首乌炮制前后对大鼠肝脏损伤作用的差异。方法采用无毒剂量的脂多糖(LPS,尾iv 2.8 mg/kg)制备内毒素特异质模型大鼠,模型大鼠和正常大鼠均ig给予生首乌和制首乌50%乙醇提取物(生首乌剂量分别为生药1.08和2.16 g/kg:制首乌剂量分别为生药1.08、2.16、4.32、8.64、17.28 g/kg),各给药1次,检测大鼠血浆中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平,HE染色观察肝脏病理学改变。结果在正常SD大鼠上,生首乌及制首乌单次给药8.64g/kg以下,未见有明显肝损伤作用:在内毒素特异质模型上,生首乌1.08 g/kg剂量(相当于生首乌6 g/d临床剂量的2倍等效剂量)可造成实验大鼠肝功能损伤,制首乌8.64g/kg剂量(相当于制首乌12g/d临床剂量的8倍等效剂量)对实验大鼠肝功能造成损伤。炮制后首乌中二苯乙烯苷的量下降明显。结论在内毒素特异质模型上,生首乌在接近临床等效剂量的情况下即可表现出肝损伤作用,而制首乌表现出肝损伤的剂量扩大4倍,提示炮制可降低何首乌的特异质肝毒性。 展开更多
关键词 何首乌 特异质肝毒性 炮制减毒 内毒素 脂多糖
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药物性肝损伤研究概述 被引量：20
6
作者 呼丹 刘悦 +3 位作者 樊星 吴纯启 王全军 丁日高 《国际药学研究杂志》 CAS CSCD 2014年第2期164-168,共5页
药物性肝损伤(DILI)是造成药物研发失败、药物限制使用甚至撤出市场的主要原因之一,也是引发肝病的重要原因之一。然而,由于DILI症状的多样化和诊断金标准的缺乏,临床上很难将其确诊,也没有针对DILI的有效治疗方案,只能靠停药和对症支... 药物性肝损伤(DILI)是造成药物研发失败、药物限制使用甚至撤出市场的主要原因之一,也是引发肝病的重要原因之一。然而,由于DILI症状的多样化和诊断金标准的缺乏,临床上很难将其确诊,也没有针对DILI的有效治疗方案,只能靠停药和对症支持治疗来缓解。应对DILI的最佳措施是在病发早期识别危害,以便能做到危害评价和危害回避,因此,开发新的DILI生物标志物是一条有效的应对途径,虽然目前并没有确定出新的标准,但有一些潜在的生物标志物已经得到认可。本文就DILI的危险因素、引发方式、临床分类、诊断和处理及生物标志物做一简要综述。 展开更多
关键词 药物性肝损伤 危险因素 特异质肝毒性 固有肝毒性 生物标志物
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药物肝损害及其诊断
7
作者 魏学鑫 蒙晓芳 《亚太传统医药》 2007年第11期55-58,共4页
肝脏是大部分药物转化代谢的场所,一些药物在肝脏代谢时,其本身或其代谢产物可对肝细胞产生直接或间接的毒性损伤。临床上最常见的是特异质性反应,对其机制和临床诊断进行了探讨。
关键词 肝脏 药物 特异质肝毒性
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