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应用机器学习方法构建药物分子解离速率常数的预测模型 被引量：4
1
作者 苏敏仪 刘慧思 +1 位作者 林海霞 王任小 《物理化学学报》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2020年第1期179-187,共9页
越来越多的研究表明:药物分子与靶标分子的结合动力学性质与其在体内的药效有很强的相关性。因此,以改善结合动力学性质为导向的分子设计为药物研发提供了新的思路。本工作的研究目标在于得出预测药物分子解离速率常数(koff)的通用型定... 越来越多的研究表明:药物分子与靶标分子的结合动力学性质与其在体内的药效有很强的相关性。因此,以改善结合动力学性质为导向的分子设计为药物研发提供了新的思路。本工作的研究目标在于得出预测药物分子解离速率常数(koff)的通用型定量结构-动力学关系(QSKR)模型。我们从文献中收集了406个配体分子的解离速率常数实验值,采用分子模拟方法构建了所有配体与靶蛋白复合物的三维结构模型。然后基于蛋白-配体原子对描述符,采用随机森林算法来构建预测配体分子解离速率常数的QSKR模型。通过探索不同条件(如距离区间,划分区间宽度和特征选择标准)下产生的描述符集合对模型预测精度的影响,确定当采用距离阈值为15?、划分区间宽度为3?、特征选择方差水平为2时得到的QSKR模型为最优,在两个独立测试集上获得良好的预测精度(相关系数为0.62)。本工作对预测药物分子解离速率常数这一关键科学问题进行了有益的探索,可为后续研究提供思路。 展开更多
关键词 解离速率常数 配体结合动力学 随机森林模型 蛋白-配体相互作用 基于结构的药物设计
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动平衡毛细管电泳的研究进展 被引量：2
2
作者 曾礼娜 夏之宁 +1 位作者 董志强 熊彩侨 《化学通报》 CAS CSCD 北大核心 2008年第5期323-328,共6页
动平衡毛细管电泳(KCE)是一种既能测定配受体间相互作用热力学参数、还可获得配受体间动力学参数的新方法。本文对动平衡毛细管电泳的发展历史、作用模式和原理,以及动平衡毛细管电泳目前存在的一些问题进行了评述。
关键词 毛细管电泳动力学 结合速率常数 解离速率常数
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黄芩素、槲皮素、高良姜素对黄嘌呤氧化酶靶点占有率的模拟分析 被引量：8
3
作者 杨海洋 汪国鹏 +5 位作者 杨文宁 李雪岩 森慕黎 江晓泉 王静 刘洋 《中国实验方剂学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2021年第14期147-154,共8页
目的:模拟分析黄芩素、槲皮素、高良姜素对黄嘌呤氧化酶体内靶点占有率。方法:通过体外酶促反应测定非布司他、黄芩素、槲皮素、高良姜素对黄嘌呤氧化酶的半数抑制浓度(IC_(50)),利用分子对接技术对其结合自由能进行预测,同时,采用表面... 目的:模拟分析黄芩素、槲皮素、高良姜素对黄嘌呤氧化酶体内靶点占有率。方法:通过体外酶促反应测定非布司他、黄芩素、槲皮素、高良姜素对黄嘌呤氧化酶的半数抑制浓度(IC_(50)),利用分子对接技术对其结合自由能进行预测,同时,采用表面等离子共振技术测定其结合速率常数(k_(on))和解离速率常数(k_(off))。基于测定的结合动力学参数和提取的药物代谢动力学数据建立体内靶点占有率模型。结果:非布司他、黄芩素、槲皮素、高良姜素对黄嘌呤氧化酶的IC_(50)分别为0.0027,1.63,0.38,1.59μmol·L^(-1),非布司他的IC_(50)与文献报道一致。预测的非布司他体内靶点占有率曲线与其临床药效持续时间相吻合。当大鼠按100 mg·kg^(-1)单次灌胃给予槲皮素长循环脂质体时,体内靶点占有率>70%的持续时间约3.9 h;当大鼠按200 mg·kg^(-1)单次口服给予黄芩素和高良姜素时,体内靶点占有率>50%的持续时间分别约为10,1.7 h。结论:利用药靶结合动力学和体内药代动力学曲线建立的黄嘌呤氧化酶靶点占有率预测模型能有效地评估化合物对靶点的体内抑制活性。 展开更多
关键词 黄嘌呤氧化酶 靶点占有率 药靶结合动力学 结合速率常数(k_(on)) 解离速率常数(k_(off)) 半数抑制浓度(IC_(50)) 表面等离子共振(SPR)
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定量亲和色谱-质谱研究美洛昔康与β-环糊精的相互作用 被引量：1
4
作者 王彩芬 李卓 +3 位作者 王小波 李海燕 张继稳 孙立新 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2015年第9期1167-1173,共7页
药物与环糊精的结合速率常数、解离速率常数是药物从给药系统中解离、吸收的基本动力学常数,但现有研究多集中于结合平衡常数K。本文基于定量亲和色谱技术(quantitative high-performance affinity chromatography),发展了测定药物-环... 药物与环糊精的结合速率常数、解离速率常数是药物从给药系统中解离、吸收的基本动力学常数,但现有研究多集中于结合平衡常数K。本文基于定量亲和色谱技术(quantitative high-performance affinity chromatography),发展了测定药物-环糊精超分子表观解离速率常数(koff,app)的定量亲和色谱-质谱方法。采用质谱检测器,经色谱峰拟合获得不同流速下药物和不保留物质尿嘧啶在β-环糊精柱上的保留时间与半峰宽,计算药物与不保留物质尿嘧啶的塔板高度(HR与HM,C);根据药物和不保留物质尿嘧啶的扩散系数差异与静态流动相传质阻抗,计算获得理论不保留物质的塔板高度HM,T。以(HR-HM,T)对uk/(1+k)2进行线性回归,根据斜率计算得到多流速条件下美洛昔康和对照药物(对乙酰氨基酚)的koff,app分别为0.13±0.00和4.83±0.10 s-1。根据美洛昔康的结合平衡常数K(12.53 L·mol-1),计算得到表观结合速率常数kon,app为1.63 L·mol-1·s-1。本法简便快速、重复性好,为评价药物与β-环糊精相互作用动力学提供了新的方法。 展开更多
关键词 定量亲和色谱-质谱 美洛昔康 Β-环糊精 解离速率常数
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