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硼替佐米联合PLK1抑制剂处理肿瘤细胞A549、HeLa对其增殖影响
1
作者 胡玲 王英 +1 位作者 蒋斌元 胡锦跃 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第11期2115-2121,共7页
目的明确硼替佐米(bortezomib,PS341)和PLK1抑制剂处理肿瘤细胞HeLa、A549后细胞增殖的变化,探索不同药物组合使用的抗肿瘤作用机制。方法CCK-8法检测不同浓度分组的药物处理A549、HeLa细胞后的生长曲线;采用PI染色法检测PLK1抑制剂BI2... 目的明确硼替佐米(bortezomib,PS341)和PLK1抑制剂处理肿瘤细胞HeLa、A549后细胞增殖的变化,探索不同药物组合使用的抗肿瘤作用机制。方法CCK-8法检测不同浓度分组的药物处理A549、HeLa细胞后的生长曲线;采用PI染色法检测PLK1抑制剂BI2536、GW843682X与蛋白酶体抑制剂PS341的合并使用对肿瘤细胞周期的影响;采用Western blot检测细胞周期相关蛋白和PLK1的蛋白表达水平。结果PLK1抑制剂BI2536、GW843682X均明显抑制A549、HeLa细胞生长并使其阻滞在G_(2)/M期,加入蛋白酶体抑制剂PS341后细胞增殖抑制被削弱、G_(2)/M期阻滞的细胞减少、周期蛋白cyclin E1异常积累。结论PS341可明显减弱PLK1抑制剂的细胞增殖抑制效果,认为PLK1抑制剂与PS341联合使用需考虑药效减弱的风险,推测相关分子机制涉及细胞周期蛋白代谢异常。 展开更多
关键词 plk1抑制剂 硼替佐米 肿瘤增殖 G_(2)/M期 周期蛋白 cyclin E1
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作用于不同结合区域PLK1抑制剂的研究进展 被引量：1
2
作者 张叶叶 刘小红 +3 位作者 徐向楠 布仁 马宇衡 杨慧 《天津药学》 2017年第1期58-62,共5页
在人类肿瘤发生及肿瘤细胞的增殖过程中有多种蛋白激酶(如:PLKs激酶、Aurora激酶、CDKs激酶)异常表达,其中PLKs激酶在肿瘤细胞的DNA复制及有丝分裂的各阶段中都有着重要的调控作用。PLKs激酶在肿瘤细胞中的过度表达引起越来越多的关注... 在人类肿瘤发生及肿瘤细胞的增殖过程中有多种蛋白激酶(如:PLKs激酶、Aurora激酶、CDKs激酶)异常表达,其中PLKs激酶在肿瘤细胞的DNA复制及有丝分裂的各阶段中都有着重要的调控作用。PLKs激酶在肿瘤细胞中的过度表达引起越来越多的关注。本文阐释了其中的PLK1抑制剂与激酶不同结合区域的作用机制和结合特点,以及目前各类抑制剂的研究进展。 展开更多
关键词 plk1抑制剂 ATP结合口袋 PBD
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新型PLK1抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究
3
作者 黄道伟 张庆伟 +2 位作者 柴婷婷 张越 李建其 《中国药物化学杂志》 CAS 2023年第5期321-330,共10页
目的 设计并合成一系列新型PLK1抑制剂,测试其对PLK1激酶的体外抑制活性,初步探究其构效关系,为后续相关研究提供参考。方法 以临床药物伏拉塞替为先导化合物,通过骨架跃迁和生物电子等排等方法,设计并合成新型PLK1抑制剂,采用均相时间... 目的 设计并合成一系列新型PLK1抑制剂,测试其对PLK1激酶的体外抑制活性,初步探究其构效关系,为后续相关研究提供参考。方法 以临床药物伏拉塞替为先导化合物,通过骨架跃迁和生物电子等排等方法,设计并合成新型PLK1抑制剂,采用均相时间分辨荧光法测定目标化合物对PLK1激酶的体外抑制活性。结果与结论共合成了14个目标化合物,其结构经MS、1H-NMR谱确证。活性结果表明化合物5a、5e、5i、5j和9b具有较强的PLK1抑制活性,IC50值分别为9.01、3.11、6.47、2.65、7.41 nmol·L-1,均优于阳性对照药伏拉塞替(IC50值为9.59 nmol·L-1),其中化合物5e和5j可作为优选化合物进行深入研究。 展开更多
关键词 plks plk1激酶 plk1抑制剂 抗肿瘤
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PLK1抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究
4
作者 黄道伟 杨吉霞 +3 位作者 张庆伟 柴婷婷 张越 李建其 《中国药物化学杂志》 CAS 2023年第4期241-249,共9页
目的设计合成一类新型PLK1抑制剂,并测试其对PLK1激酶的抑制活性,探讨初步构效关系,为后续相关研究提供参考。方法以化合物HBST145为基础,通过生物电子等排等方法,设计、合成新型PLK1抑制剂,分别采用均相时间分辨荧光法和CCK-8法测定化... 目的设计合成一类新型PLK1抑制剂,并测试其对PLK1激酶的抑制活性,探讨初步构效关系,为后续相关研究提供参考。方法以化合物HBST145为基础,通过生物电子等排等方法,设计、合成新型PLK1抑制剂,分别采用均相时间分辨荧光法和CCK-8法测定化合物对PLK1激酶的抑制活性以及抗肿瘤细胞增殖活性。结果与结论共合成了10个新化合物,其结构均经ESI-MS和^(1)H-NMR确证。抑酶活性结果表明化合物5a~5d、5j对PLK1抑制活性的IC_(50)值分别为2.58、3.09、7.08、3.61、8.99 nmol·L^(-1),活性优于化合物HBST145。目标化合物5a~5j对HL-60和THP-1细胞的抗增殖活性均明显提高,其中化合物5d的抗细胞增殖活性较好,可作为优选化合物进行深入研究。 展开更多
关键词 plk1 plk1抑制剂 抗肿瘤
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PLK1抑制剂BI-2536的合成工艺研究
5
作者 徐乐 李志威 +3 位作者 汤雅东 马幸幸 刘亚婧 侯云雷 《中国药物化学杂志》 CAS CSCD 2021年第2期95-99,共5页
目的研究PLK1抑制剂BI-2536的合成工艺。方法以D-2-氨基丁酸为起始原料,依次经酯化、还原胺化、亲核取代、还原环合、甲基化反应,得到关键中间体(7R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-7,8-二氢-5-甲基-6(5H)-蝶啶酮;以3-甲氧基-4-硝基苯甲酸为起... 目的研究PLK1抑制剂BI-2536的合成工艺。方法以D-2-氨基丁酸为起始原料,依次经酯化、还原胺化、亲核取代、还原环合、甲基化反应,得到关键中间体(7R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-7,8-二氢-5-甲基-6(5H)-蝶啶酮;以3-甲氧基-4-硝基苯甲酸为起始原料,经氯代、酰胺化、硝基还原,得到关键中间体4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺;上述两个中间体经盐酸催化的C-N偶联反应制得目标化合物BI-2536。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR和MS谱确证。总收率达51.0%(以D-2-氨基丁酸计),产品纯度为99.6%。 展开更多
关键词 BI-2536 plk1抑制剂 肿瘤 工艺优化
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新型2-喹诺酮类Polo样激酶1抑制剂的设计合成及分子对接研究
6
作者 王涛 彭涛 +3 位作者 温晓雪 王刚 张首国 王林 《生物技术通讯》 CAS 2019年第1期78-84,共7页
目的:设计合成新型2-喹诺酮类Polo样激酶1(Plk1)抑制剂。方法:以Plk1抑制剂ON 01910为先导化合物,利用生物电子等排原理设计一系列2-喹诺酮类衍生物,用Autodock软件将该类化合物与Plk1进行分子对接和虚拟筛选,计算结合自由能;以取代的氯... 目的:设计合成新型2-喹诺酮类Polo样激酶1(Plk1)抑制剂。方法:以Plk1抑制剂ON 01910为先导化合物,利用生物电子等排原理设计一系列2-喹诺酮类衍生物,用Autodock软件将该类化合物与Plk1进行分子对接和虚拟筛选,计算结合自由能;以取代的氯(溴)苄为起始原料,先后经巯基乙酸取代、双氧水氧化、与(对甲氧基)苯胺酰化,再经环合、水解制得目标化合物。结果:设计的化合物大多数与Plk1的结合自由能均比ON 01910的低,结合强度高、稳定性好;合成了16个2-喹诺酮类衍生物,产物结构经1H-NMR确证。结论:所得化合物中有15个为新化合物,化合物的结构设计科学合理,虚拟筛选结果良好,为后续实体筛选和化合物结构优化提供了理论依据和参考。 展开更多
关键词 Polo样激酶1(plk1)抑制剂 2-喹诺酮类衍生物 分子对接 设计合成
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Polo样激酶1在非小细胞肺癌中的研究进展 被引量：1
7
作者 叶芊伲 董孟杰 《中国血液流变学杂志》 CAS 2021年第3期425-429,共5页
Polo样激酶1(PLK1)是一类有丝分裂调节因子,在非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中过度表达,且与肿瘤分期、预后密切相关,是肺癌新型肿瘤标记物或肿瘤基因治疗新靶点。目前多个靶向PLK1的不同作用机制及结合位点的小分子PLK1抑制剂已进入临床试... Polo样激酶1(PLK1)是一类有丝分裂调节因子,在非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中过度表达,且与肿瘤分期、预后密切相关,是肺癌新型肿瘤标记物或肿瘤基因治疗新靶点。目前多个靶向PLK1的不同作用机制及结合位点的小分子PLK1抑制剂已进入临床试验。同时,PLK1参与多条肿瘤耐药途径,有望在防止或延迟肺癌获得性耐药方面发挥重要作用。该文将系统总结PLK1在NSCLC中的表达、靶向治疗以及肿瘤耐药等方面的最新研究进展。 展开更多
关键词 POLO样激酶1 非小细胞肺癌 获得性耐药 plk1抑制剂
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3-MA增强鼻咽癌细胞对Polo样激酶抑制剂敏感性的机制研究
8
作者 袁叶琴 傅雨婷 +1 位作者 杨汶峻 蒋斌元 《中国细胞生物学学报》 CAS CSCD 2022年第12期2276-2286,共11页
鼻咽癌高发于东南亚地区及中国南部省份,在鼻咽癌晚期治疗中细胞周期类化疗药物多有应用,Polo样激酶抑制剂是一类新型的具有一定应用前景的细胞周期类化疗药物。该研究以鼻咽癌细胞5-8F、6-10B为模型对Polo样激酶1(Polo like kinase 1,P... 鼻咽癌高发于东南亚地区及中国南部省份,在鼻咽癌晚期治疗中细胞周期类化疗药物多有应用,Polo样激酶抑制剂是一类新型的具有一定应用前景的细胞周期类化疗药物。该研究以鼻咽癌细胞5-8F、6-10B为模型对Polo样激酶1(Polo like kinase 1,PLK1)抑制剂的应用进行初步探索,通过Cell Counting Kit-8实验、流式细胞术发现PLK1抑制剂GW843682X、BI2536与选择性磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)联合使用可显著增强PLK1抑制剂对鼻咽癌细胞的增殖抑制,并诱导更多的鼻咽癌细胞死亡;综合细胞周期及凋亡蛋白的检测结果,认为3-MA可通过促进细胞周期蛋白依赖性激酶1/周期蛋白B1(cyclindependent kinase 1/cyclin B1,CDK1/Cyclin B1)复合物的激活增强Polo样激酶抑制剂对鼻咽癌细胞的杀伤能力。综上所述,3-MA可作为PLK1抑制类药物的增敏剂,增强其对鼻咽癌细胞的抑制效果,该研究为相关药物的临床应用与基础研究提供理论参考。 展开更多
关键词 鼻咽癌 plk1抑制剂 3-MA CDK1 凋亡蛋白
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Volasertib的合成
9
作者 黄道伟 张闯 +2 位作者 金勋奇 邴绍昌 李建其 《中国医药工业杂志》 CAS CSCD 北大核心 2015年第11期1155-1157,共3页
(R)-2-氯-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮(6)与3-甲氧基-4-氨基苯甲酸(7)反应制得关键中间体(R)-4-[(7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶呤-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸(8)。1-(环丙基甲基)-哌嗪(2)经还原胺... (R)-2-氯-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮(6)与3-甲氧基-4-氨基苯甲酸(7)反应制得关键中间体(R)-4-[(7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶呤-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸(8)。1-(环丙基甲基)-哌嗪(2)经还原胺化、水解、成盐制得(1R,4R)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己胺盐酸盐(5)。5和8经缩合反应制得volasertib,总收率约47%(以2计),纯度99.7%。 展开更多
关键词 抗肿瘤药 plk1抑制剂 volasertib 白血病 合成
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