新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和疗效评价等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多重性质。本栏目以药物化学视角,对...新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和疗效评价等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多重性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。克服耐药性是肿瘤治疗的永恒课题。辉瑞公司在研制了首创药物克唑替尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC)7年之后,上市了本品劳拉替尼,对克唑替尼耐药的ALK呈阳性的NSCLC和脑转移患者有显著疗效。研制的路经是从克唑替尼结构出发,以结构生物学和分子模拟作指导,对变异的酶和细胞的活性和选择性、代谢稳定性、亲脂性效率和穿越血脑屏障等多项指标作为目标,在分析构效关系和微观结构特征的基础上,采用大环化合物的策略,降低构象能以提高分子对靶标的结合力,将上述的诸多要求落实到形成大环化合物结构中。小分子大环化合物的研究是当今药物化学的一种策略(Cummings MD,Sekharan S.Structure-based macrocycle design in small-molecule drug discovery and simple metrics to identify opportunities for macrocyclization of small-molecule ligands.J Med Chem,2019,62:6843-6853)。展开更多
文摘新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和疗效评价等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多重性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。克服耐药性是肿瘤治疗的永恒课题。辉瑞公司在研制了首创药物克唑替尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC)7年之后,上市了本品劳拉替尼,对克唑替尼耐药的ALK呈阳性的NSCLC和脑转移患者有显著疗效。研制的路经是从克唑替尼结构出发,以结构生物学和分子模拟作指导,对变异的酶和细胞的活性和选择性、代谢稳定性、亲脂性效率和穿越血脑屏障等多项指标作为目标,在分析构效关系和微观结构特征的基础上,采用大环化合物的策略,降低构象能以提高分子对靶标的结合力,将上述的诸多要求落实到形成大环化合物结构中。小分子大环化合物的研究是当今药物化学的一种策略(Cummings MD,Sekharan S.Structure-based macrocycle design in small-molecule drug discovery and simple metrics to identify opportunities for macrocyclization of small-molecule ligands.J Med Chem,2019,62:6843-6853)。
