目的:设计PPARα/γ双重激动剂,提高其降糖活性,为以后相关疾病的治疗提供科学的方法和依据。方法:应用Schrodinger Suite 2009中的Glide模块对drug-like数据库进行高通量虚拟筛选,对筛选出的结构利用"Core Hopping"模块进行...目的:设计PPARα/γ双重激动剂,提高其降糖活性,为以后相关疾病的治疗提供科学的方法和依据。方法:应用Schrodinger Suite 2009中的Glide模块对drug-like数据库进行高通量虚拟筛选,对筛选出的结构利用"Core Hopping"模块进行修饰,利用Gromacs 4.0软件包进行分子动力学模拟研究,将PPARα/γ的空载蛋白及其与选出的配体小分子复合物体系分别进行10 ns的分子动力学模拟,最后应用Qikprop模块做ADME(吸收、分布、代谢、排泄)预测来推测这些化合物的成药可能性。结果:设计出一系列新的PPARα/γ双重激动剂。用分子对接方法和分子动力学模拟分析了新激动剂和PPARα/γ的相互作用机制,与临床应用的激动剂ragalitazar相比有更好的结合能力。通过ADME预测得出设计出的化合物均符合类药5原则。结论:通过计算机辅助设计得到的小分子与PPARα/γ的结合能力理论上优于激动剂ragalitazar。预期这些化合物可能成为新的治疗2型糖尿病的目标化合物。展开更多
文摘目的:得到治疗效果好,副作用小的PPAR泛激动剂。方法:用core hopping的方法对LY465608中间链部分和尾链部分进行结构替换。得到新的化合物并与3个蛋白质受体进行分子对接。应用分子动力学模拟先导化合物与PPAR-α、β、γ受体的相互作用情况。基于Lipinski’s rule of five,对得到的先导化合物进行ADME预测。结果:对接结果表明得到的目标化合物能与PPAR-α、β、γ活性位点区域的氨基酸残基形成氢键,使AF-2螺旋稳定于激活构象。分子动力学模拟结果表明模拟过程中受体与激动剂复合物体系是稳定的。ADME预测发现它们体内的吸收、分布、代谢和排泄情况符合作为药物的一般特点。结论:得到的8个化合物可以作为PPAR泛激动剂予以进一步的研究。
