PDE4B专一性抑制剂选择性的起源

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作者 王永强 王小宁 +2 位作者 赵新筠 陈喜 湛昌国 《中南民族大学学报（自然科学版）》 CAS 2024年第5期577-584,共8页

采用分子动力学模拟和结合自由能计算研究了PDE4B抑制剂选择性的起源.首先,探索了模拟时间、溶质介电常数、配体的电荷方案和结合自由能的计算方法对结合自由能预测值准确度的影响,确定最佳模拟条件为:模拟时间40~50 ns,溶质介电常数ε... 采用分子动力学模拟和结合自由能计算研究了PDE4B抑制剂选择性的起源.首先,探索了模拟时间、溶质介电常数、配体的电荷方案和结合自由能的计算方法对结合自由能预测值准确度的影响,确定最佳模拟条件为:模拟时间40~50 ns,溶质介电常数ε=2,采用MM/GBSA方法以及RESP配体电荷计算方案.接着,通过能量分解分析了抑制剂A33与PDE4B/PDE4D的相互作用,发现PDE4B酶上的Ile410、Gln443、Phe446和Phe506对抑制剂的选择性识别贡献较大.最后,通过位点突变方法探索了PDE4B的CR3螺旋上的Leu502残基对A33选择性所起的作用.当前的工作为设计高活性、高选择性的PDE4B抑制剂提供了有价值的结构与活性关系信息. 展开更多

关键词 磷酸二酯酶4B抑制剂 分子动力学模拟 结合自由能计算 能量分解 PDE4B/PDE4D选择性

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磷酸二酯酶4B专一性抑制剂设计中的构象分析 被引量：1

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作者 李琳慧 李欣 +3 位作者 王小宁 赵新筠 陈喜 湛昌国 《中南民族大学学报（自然科学版）》 CAS 北大核心 2023年第2期150-156,共7页

为研究磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂Y3、Y8及A33的结构与活性之间的关系,寻找Y3和Y8抑制活性偏低的原因.采用分子对接、构象搜索、量子力学计算、分子动力学以及分子力学-广义波恩及表面积连续介质模型进行了计算.结果表明:Y3、Y8及A33与PDE... 为研究磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂Y3、Y8及A33的结构与活性之间的关系,寻找Y3和Y8抑制活性偏低的原因.采用分子对接、构象搜索、量子力学计算、分子动力学以及分子力学-广义波恩及表面积连续介质模型进行了计算.结果表明:Y3、Y8及A33与PDE4亚型PDE4B和PDE4D的结合模式类似,亲和能相近.但Y3与Y8与PDE4B/PDE4D的结合构象以及A33与PDE4D的结合构象均为高能构象,而A33与PDE4B的结合构象为低能构象.故结合构象内能过高是这些配体抑制活性降低的主要原因,构象分析对药物分子设计至关重要. 展开更多

关键词 吡啶衍生物 对接 亲和能 构象分析 药物设计

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细胞色素P4502D6缺陷型等位基因的家系分析 被引量：3

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作者 陈枢青 孙红颖 +1 位作者 赵鲁杭 PETER J WEDLUND 《遗传》 CAS CSCD 北大核心 1998年第5期28-30,共3页

利用等位基因特异扩增法（ＡＳＡ）为基础的基因分型法，对细胞色素Ｐ４５０２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）缺陷型等位基因携带者的９个家庭共３８人进行了基因分型，并与用右旋美沙芬为探针的表型分型法进行对比，发现两种方法的结果是一致的。

关键词 CYP2D6 基因分型 表型分型 家系分析

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PDE4/PDE7双重抑制剂的虚拟筛选研究 被引量：1

4

作者 陈喜 陈慧慧 +2 位作者 陆婷婷 赵新筠 湛昌国 《中南民族大学学报（自然科学版）》 CAS 2019年第4期498-503,共6页

为了从现有的药物数据库中寻找具有较好抑制活性的新型PDE4/PDE7双重抑制剂结构,联合应用OpenEye及AutoDock程序对自建的小分子数据库进行虚拟筛选,并对筛选出来的分子进行PDE4/PDE7抑制活性测试.结果得到27个有PDE4/PDE7双重抑制活性... 为了从现有的药物数据库中寻找具有较好抑制活性的新型PDE4/PDE7双重抑制剂结构,联合应用OpenEye及AutoDock程序对自建的小分子数据库进行虚拟筛选,并对筛选出来的分子进行PDE4/PDE7抑制活性测试.结果得到27个有PDE4/PDE7双重抑制活性的化合物分子,其中有些化合物的抑制率能达到100%.其中有两类化合物的活性高且结构新颖,其母体结构可作为先导结构,用于研发新型的PDE4/PDE7双重抑制剂. 展开更多

关键词 磷酸二酯酶4 磷酸二酯酶7 双重抑制剂 虚拟筛选 活性测试

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一步法分析细胞色素P450 2D6酶活性缺陷等位基因CYP2D6A和CYP2D6B 被引量：1

5

作者 陈枢青 PETER J WEDLUND 《中国药学杂志》 CAS CSCD 北大核心 1998年第10期614-616,共3页

目的：ＣＹＰ２Ｄ６Ａ和ＣＹＰ２Ｄ６Ｂ是引起细胞色素Ｐ４５０２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）酶活性缺陷的最主要的等位基因，对ＣＹＰ２Ｄ６Ａ和ＣＹＰ２Ｄ６Ｂ的检测可准确（＞９２％）预测ＣＹＰ２Ｄ６慢代谢者。本研究利用等位基因特异扩... 目的：ＣＹＰ２Ｄ６Ａ和ＣＹＰ２Ｄ６Ｂ是引起细胞色素Ｐ４５０２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）酶活性缺陷的最主要的等位基因，对ＣＹＰ２Ｄ６Ａ和ＣＹＰ２Ｄ６Ｂ的检测可准确（＞９２％）预测ＣＹＰ２Ｄ６慢代谢者。本研究利用等位基因特异扩增法，建立了一步ＰＣＲ法测定ＣＹＰ２Ｄ６Ａ和ＣＹＰ２Ｄ６Ｂ等位基因。方法：等位基因特异扩增法分析ＣＹＰ２Ｄ６Ａ和ＣＹＰ２Ｄ６Ｂ等位基因；右美沙芬作为探针药物测定表型。结果：经１３０例测定，说明本法更为快捷、更少污染。结论：本法的建立为该项测定应用于临床。 展开更多

关键词 细胞色素 P4502D6 基因分型 CYP2D6A 一步法

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利用右美沙芬区分细胞色素P4502D6纯合子与杂合子快代谢者 被引量：8

6

作者 陈枢青 蔡卫民 PeterJWedlund 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 1997年第12期924-927,共4页

本研究目的是建立准确的细胞色素Ｐ４５０２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）的右美沙芬表型测定法，以发现ＣＹＰ２Ｄ６纯合子与杂合子快代谢者的表型差异。通过提高右美沙芬的检测灵敏度（１ｎｇ·ｍｌ－１）而建立的ＨＰＬＣ分析法，对已知... 本研究目的是建立准确的细胞色素Ｐ４５０２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）的右美沙芬表型测定法，以发现ＣＹＰ２Ｄ６纯合子与杂合子快代谢者的表型差异。通过提高右美沙芬的检测灵敏度（１ｎｇ·ｍｌ－１）而建立的ＨＰＬＣ分析法，对已知基因型的３组共１６８位受试者进行表型测定。结果发现不仅快代谢者与慢代谢者在代谢率上有很大差异，纯合子快代谢者与杂合子快代谢者之间在代谢率上也有差异。提示ＣＹＰ２Ｄ６基因表达时。 展开更多

关键词 细胞色素 右美沙芬 表型分型 纯合子 杂合子

全文增补中

遗传偏差在新药临床试验中勿容忽视

7

作者 陈枢青 PETER J WEDLUND 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 1999年第8期573-575,共3页

目的：研究临床药理实验室数据库中的受试者是否有遗传偏差。方法：对数据库中的受试者和随机组织的受试者进行了ＣＹＰ２Ｄ６基因分型对照研究。结果：ＣＹＰ２Ｄ６慢代谢者在１３６位随机受试者中有９人（６６％），而在１３８位临... 目的：研究临床药理实验室数据库中的受试者是否有遗传偏差。方法：对数据库中的受试者和随机组织的受试者进行了ＣＹＰ２Ｄ６基因分型对照研究。结果：ＣＹＰ２Ｄ６慢代谢者在１３６位随机受试者中有９人（６６％），而在１３８位临床药理实验室数据库的受试者中只有１人（０７％），两组经统计有显著性差异。推测慢代谢者因易于体会到药物毒副作用，而易于从数据库中退出，造成数据库中受试者的遗传偏差。结论：新药试验时的受试者应随机组织或对其进行基因分型分析，以确保无遗传偏差。 展开更多

关键词 新药 临床试验 遗传偏差 CYP2D6 基因分型

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一种新酶放大系统及其应用

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作者 王旻 戴信雄 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 1995年第1期53-55,共3页

建立了一种能广泛用于酶标免疫吸附分析的新酶放大系统。该系统采用Ｌ－乳酸脱氢酶、乳酸氧化酶、辣根过氧化物酶、ＮＡＤＨ和３，３′，５，５′－四甲基联苯胺组成一个循环体系，用以放大碱性磷酸酶产生的信号。与其它酶放大系统相比... 建立了一种能广泛用于酶标免疫吸附分析的新酶放大系统。该系统采用Ｌ－乳酸脱氢酶、乳酸氧化酶、辣根过氧化物酶、ＮＡＤＨ和３，３′，５，５′－四甲基联苯胺组成一个循环体系，用以放大碱性磷酸酶产生的信号。与其它酶放大系统相比，具有灵敏度高和成本低的特点。 展开更多

关键词 酶放大系统 酶免疫分析 ELISA

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端锚聚合酶作为药物靶点的研究进展 被引量：2

9

作者 李根 赵栋 +2 位作者 李健 尹秀山 张万忠 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2018年第9期1206-1210,共5页

端锚聚合酶(TNKS)属于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶家族。TNKS与PARP家族的其它成员不同,它们具有两个独特的结构:SAM结构域和锚蛋白重复区。TNKS参与多种细胞功能调节,其中包括端粒的动态平衡、Wnt信号通路、葡萄糖代谢和有丝分裂期间纺锤... 端锚聚合酶(TNKS)属于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶家族。TNKS与PARP家族的其它成员不同,它们具有两个独特的结构:SAM结构域和锚蛋白重复区。TNKS参与多种细胞功能调节,其中包括端粒的动态平衡、Wnt信号通路、葡萄糖代谢和有丝分裂期间纺锤体的形成等。TNKS主要通过聚ADP-核糖基化[poly(ADP-ribosylation),PARs]调节靶蛋白的稳定性来发挥作用。因此,TNKS的催化结构域是一个很有潜力的药物靶点。近年来,已有多个针对PARP家族的抑制剂进入不同的临床评估阶段,阿斯利康公司的奥拉帕尼、Clovis公司的瑞卡帕尼和默沙东公司的尼拉帕尼均已上市。该文对TNKS的结构、功能和抑制剂的研究现状进行概述。 展开更多

关键词 TNKS PARP家族 细胞功能调节 聚ADP-核糖基化 药物靶点 抑制剂

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基于PubMed数据库的HSP90文献分析 被引量：2

10

作者 刘杨 《宝鸡文理学院学报（自然科学版）》 CAS 2018年第4期39-48,共10页

目的研究与热休克蛋白90(Heat shock protein 90,HSP90)相关文献数量的变化,为其深入研究提供参考。方法利用PubMed数据库,以"Heat shock protein 90"作为检索关键词组,分别从出版年、文献产出地、文献来源期刊、核心作者等... 目的研究与热休克蛋白90(Heat shock protein 90,HSP90)相关文献数量的变化,为其深入研究提供参考。方法利用PubMed数据库,以"Heat shock protein 90"作为检索关键词组,分别从出版年、文献产出地、文献来源期刊、核心作者等不同方面进行统计分析。结果共检索到与"Heat shock protein 90"相关文献12 568篇,其中美国有4 131篇、中国1 416篇(中国大陆地区1 134篇、台湾229篇、香港45篇以及澳门8篇)、日本1 056篇,其余国家均在800篇以下。1.2万余篇与HSP90相关文献,来自2 000余种出版物,其中《生物化学杂志》(J Biol Chem,ISSN 0021-9258;E-ISSN 1083-351X)名列第一(685篇)、《公共科学图书馆·综合》(PloS One,ISSN 1932-6203)排名第二(324篇)、《免疫学杂志》(J Immunol,ISSN 0022-1767;E-ISSN 1550-6606)位于第三(208篇),其余期刊发表与HSP90相关的论文都在200篇以下。1.2万余篇与HSP90相关文献,共涉及到作者近6万人。其中密歇根大学(University of Michigan)Pratt W(William B.Pratt)教授排名第一(107篇),美国国立癌症研究院Neckers L(Leonard M.Neckers)排名第二名(66篇),梅奥诊所(Mayo Clinic)的Toft D(David O.Toft)排名第三(60篇)。Pratt W B和Toft D O合作论文中有2篇被引在1 500～2 000次之间(谷歌学术)。结论上述统计分析结果表明,HSP90研究已经遍地开花,涉及到100多个国家或地区的近6万名的研究人员参与,是因为已经证明HSP90是一个抗癌目标。自伦纳德M.内克斯(Leonard M.Neckers)博士发现了HSP90的第一个抑制剂——格尔德霉素(geldanamycin),到第一个进入临床实验人体使用的HSP90抑制剂17-AAG,HSP90抑制剂的研究已经成为新型抗癌药物开发研究领域的热点,新型HSP90抑制剂的研发与应用依然是未来研究的热点之一。 展开更多

关键词 HSP90 PUBMED 文献分析

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HSP90分子伴侣体系作为抗肿瘤靶标在药物化学中的研究进展

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作者 刘杨 《宝鸡文理学院学报（自然科学版）》 CAS 2019年第3期20-37,共18页

目的研究热休克蛋白90(Heat Shock Proteins 90,HSP90)分子伴侣体系,作为抗肿瘤靶标,在药物化学中的研究新进展,为其深入研究与应用提供参考。方法参考国内外70余篇新近研究成果,从HSP90的生物结构、功能、特征及其抑制剂等方面进行简... 目的研究热休克蛋白90(Heat Shock Proteins 90,HSP90)分子伴侣体系,作为抗肿瘤靶标,在药物化学中的研究新进展,为其深入研究与应用提供参考。方法参考国内外70余篇新近研究成果,从HSP90的生物结构、功能、特征及其抑制剂等方面进行简要概述。结果HSP90由于其在肿瘤的发生和发展中所起到的重要作用,已经越来越受到肿瘤药理学家的关注。近年来发表的与HSP90相关的研究论文愈来愈多。从已发表论文的研究结果中,可看出以HSP90为抗肿瘤靶标开发HSP90抑制剂,已广泛被药物化学家们所认同,并成为当前抗肿瘤药物研发的热点之一。结论HSP90抑制剂临床表现治疗效果较好,但更进一步优化临床给药方案、寻找高效安全的组合用药治疗方法、个性化精准医治则是未来HSP90抑制剂研究的新方向,新突破可能就在于此。 展开更多

关键词 热休克蛋白90(HSP90) 分子伴侣 抗肿瘤药物

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头孢菌素类抗生素在外科预防中的作用

12

作者 Tohn E.Connons 边友珍 《药学情报通讯》 1989年第1期16-20,共5页

在许多外科手术中预防术后的伤口感染,头孢菌素类抗生素已成为首选的药物。目前在美国已销售有十八种不同的头孢菌素类抗生素,还有数种正在进行研制。其中十种最近已为美国食物药品管理局批准,可作为注射用的外科预防药(表1)。许多新的... 在许多外科手术中预防术后的伤口感染,头孢菌素类抗生素已成为首选的药物。目前在美国已销售有十八种不同的头孢菌素类抗生素,还有数种正在进行研制。其中十种最近已为美国食物药品管理局批准,可作为注射用的外科预防药(表1)。许多新的第二代、第三代头孢菌素在外科预防作用的介绍还很混乱,有待于继续澄清。本文试图对预防的基本概念作一简略综述,并阐明头孢菌素类抗生素在各种类型外科手术中的预防作用。 展开更多

关键词 抗生素 头孢菌素 外科预防 创伤

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药用植物黄酮类化合物代谢合成途径及相关功能基因的研究进展 被引量：53

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作者 康亚兰 裴瑾 +3 位作者 蔡文龙 刘薇 罗静 吴清华 《中草药》 CAS CSCD 北大核心 2014年第9期1336-1341,共6页

黄酮类化合物是广泛存在于药用植物中的一类化合物,大多与糖类结合为苷存在。黄酮类成分具有调血脂、扩张冠脉、止血、镇咳、祛痰、降低血管脆性等药理作用,备受研究者的关注。黄酮类化合物的生物合成途径的研究开始较早,并取得了很大进... 黄酮类化合物是广泛存在于药用植物中的一类化合物,大多与糖类结合为苷存在。黄酮类成分具有调血脂、扩张冠脉、止血、镇咳、祛痰、降低血管脆性等药理作用,备受研究者的关注。黄酮类化合物的生物合成途径的研究开始较早,并取得了很大进展,对黄酮化合物生物合成步骤、催化各步反应的酶及其基因都有初步研究。对药用植物黄酮类化合物代谢合成途径及功能基因的研究进展进行综述,以期为黄酮类化合物进一步研究提供参考。 展开更多

关键词 药用植物 黄酮类化合物 代谢合成途径 功能基因 次生代谢产物

原文传递

阿霉素-姜黄素聚氰基丙烯酸正丁酯复方纳米粒的研制及逆转MCF-7/ADR细胞多药耐药的研究 被引量：4

14

作者 吴俊 严新 +1 位作者 邵荣 段菁华 《中国生物工程杂志》 CAS CSCD 北大核心 2013年第5期35-43,共9页

采用乳化聚合法制备阿霉素-姜黄素聚氰基丙烯酸正丁酯复方纳米粒(DOX-CUR-PBCA-NPs),该纳米粒平均粒径为133±5.34nm,Zeta电位为+32.23±4.56 mV,阿霉素(DOX)和姜黄素(CUR)的包封率分别为49.98±3.32%,94.52±3.14%。MT... 采用乳化聚合法制备阿霉素-姜黄素聚氰基丙烯酸正丁酯复方纳米粒(DOX-CUR-PBCA-NPs),该纳米粒平均粒径为133±5.34nm,Zeta电位为+32.23±4.56 mV,阿霉素(DOX)和姜黄素(CUR)的包封率分别为49.98±3.32%,94.52±3.14%。MTT实验结果和Western blott实验结果均表明,DOX-CUR-PBCA-NPs与CUR-PBCA-NPs+DOX-PBCA-NPs体外对MCF-7/ADR细胞的生长抑制活性相当,下调MCF-7/ADR细胞中P-糖蛋白(P-gp)的表达也相当,较没有用PBCA纳米粒包载的游离药物、单一药物的纳米制剂及其他形式的制剂联用的抗肿瘤活性及逆转多药耐药的性能都显著增强。说明利用PBCA纳米粒同时包裹抗癌药物阿霉素与中药逆转剂姜黄素协同用药可以增强克服多药耐药(MDR)的疗效。 展开更多

关键词 聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒 姜黄素 阿霉素 人乳腺癌耐药细胞 多药耐药

原文传递

2-取代-9-苄基嘌呤-6-酮衍生物的合成、磷酸二酯酶-2抑制活性以及分子对接研究(英文)

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作者 赵新筠 陈喜 +1 位作者 杨光富 湛昌国 《中国药物化学杂志》 CAS CSCD 2013年第4期277-285,共9页

目的设计和合成了6个2-取代-9-苄基-嘌呤-6-酮衍生物并测试了其对磷酸二酯酶-2的抑制活性,进而研究PDE2酶对该类抑制剂的作用方式。方法以2-氨基-2-氰基乙酰胺为原料先合成5-氨基-4-羰酰胺咪唑类衍生物,接着用微波辅助的方法合成了目标... 目的设计和合成了6个2-取代-9-苄基-嘌呤-6-酮衍生物并测试了其对磷酸二酯酶-2的抑制活性,进而研究PDE2酶对该类抑制剂的作用方式。方法以2-氨基-2-氰基乙酰胺为原料先合成5-氨基-4-羰酰胺咪唑类衍生物,接着用微波辅助的方法合成了目标化合物。结果与结论微波辅助的方法大大缩短反应时间,从传统的加热回流20 h缩短到目前的30 min。抑制活性结果表明,化合物2b[9-苄基-2-(3,4-二甲氧基苄基)-1,9-二氢嘌呤-6-酮]有非常明显的抑制活性(IC50=1.35μmol.L-1)。配体和蛋白质对接的结果分析表明,嘌呤-6-酮衍生物同磷酸二酯酶-2的催化区域的结合主要通过氢键和π-π堆积作用实现的。 展开更多

关键词 合成 嘌呤-6-酮衍生物 磷酸二酯酶-2抑制活性 分子对接

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中美两国医保目录调整工作程序和决策支持体系 被引量：3

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作者 聂珏荃 李皛 《中国药物经济学》 2020年第12期32-38,46,共8页

医保目录调整是一项关系到民生的多学科、多部门合作的工作。完善的评价指标体系,可确保药品目录调整过程中完善的信息收集和全面的决策考量,大幅提高国家医保局和药企之间的沟通效率。统一的准入流程,可以帮助国家医保局和药企提早确... 医保目录调整是一项关系到民生的多学科、多部门合作的工作。完善的评价指标体系,可确保药品目录调整过程中完善的信息收集和全面的决策考量,大幅提高国家医保局和药企之间的沟通效率。统一的准入流程,可以帮助国家医保局和药企提早确定工作计划,保证提交资料的真实性、准确性和完整性。使药品从获批到被纳入医保目录的时间缩短,有效药物的可及性提高。本研究对美国的政府医疗保险工作流程和决策体系进行了总结描述,并对其借鉴价值进行了详细分析。美国医保目录制度和调整工作起步较早,在不断提高保方与药企合作效率的过程中完善了双方合作的流程;详细的证据提交标准也为收集高质量的决策数据提供了便利。与此同时,中国与美国的国情也有许多不同之处,不可将美国方法全盘复制运用在中国。本研究也结合中国国情,提出了结合中国特有的制度优势,建设更科学、更先进决策体系的设想。 展开更多

关键词 美国政府医保 医保目录调整程序 决策支持体系 中国特色

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